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Inhibición de la beta-oxidación por acetil- o malonil-CoA


¿Qué molécula, en exceso, inhibe la beta-oxidación?

una. Acetil-CoA

B. Malonil-CoA

La respuesta a esta pregunta me parece discutible, ya que creo que ambas son correctas. Sin embargo, según mi profesor, solo una es correcta, cuál no sé porque era una pregunta del examen final.

La acet-CoA puede inhibir la tiolasa y la malonil-CoA puede inhibir la CAT I (carnitina-aciltransferasa), las cuales conducen al mismo resultado: inhiben la beta-oxidación.


Mamífero $ beta $-La oxidación ocurre en la mitocondria, mientras que la biosíntesis de ácidos grasos es citoplasmática.

  • Se considera que el factor limitante en la oxidación de ácidos grasos de mamíferos es la carnitina palmitoiltransferasa (CAT), una enzima clave en el transporte de acetil-CoA a través de la membrana mitocondrial interna. Esta enzima es inhibida por concentraciones micromolares bajas de malonil-CoA (ver Oxidación beta de ácidos grasos por H. Schulz).

Malonil-CoA, por supuesto, es un intermedio clave en biosíntesis de ácidos grasos. Salih Wakil demostró que CO2 es necesario para la biosíntesis de ácidos grasos, pero que los átomos de carbono del CO2 no aparecen en los ácidos grasos, y ahora se sabe que esto se debe a la formación de .malonil-CoA por la acetil-CoA carboxilasa, la reacción limitante de la síntesis de ácidos grasos.

  • Así, cuando tiene lugar la biosíntesis de ácidos grasos, la concentración de malonil-CoA es alta y CAT (y por lo tanto $ beta $-oxidación) se inhibe (Schulz, 1991).

Sin embargo, como señala el OP, las concentraciones micromolares de acetil-CoA inhiben la 3-cetoaciI-CoA tiolasa cuando la concentración de CoASH es baja, y la relación Acetil-CoA / CoASH dentro de la mitocondria también puede desempeñar un papel en la regulación de beta -oxidación (Schulz, 1991).

Como dice el OP, es un punto discutible, y me parece, un ejemplo de una pregunta de examen mal redactada. Creo que la respuesta 'esperada' es probablemente malonil-CoA, y no hay duda de que esta molécula juega un papel clave en la regulación tanto de la oxidación de ácidos grasos como de la biosíntesis de ácidos grasos. Sin embargo, la inhibición de la tiolasa por Acetil-CoA también puede desempeñar un papel en la regulación de la beta-oxidación.

¿Quizás su profesor es un ejemplo del tipo al que Warburg le dijo a Hans Krebs que se apegara? :-)


Regulación metabólica de la apoptosis en el cáncer

5.4 Ácidos grasos

Compuestos por una cadena de hidrocarburos con un ácido carboxílico en un extremo, los ácidos grasos juegan un papel importante en la regulación de la apoptosis. Dado que los ácidos grasos contribuyen a la constitución de la membrana plasmática en las células en división, la adquisición de ácidos grasos es fundamental para la proliferación de células, como las cancerosas. En general, las células adquieren ácidos grasos de fuentes exógenas a través de la absorción mediada por CD36 y / o la lipogénesis de novo que involucra la sintasa de ácidos grasos (FASN) (Coburn et al., 2000 Febbraio et al., 1999 Glatz et al., 2010 Kuhajda, 2006 Menéndez y Lupu, 2007). La ruta de síntesis de ácidos grasos de novo comienza a partir del citrato producido por el ciclo de Krebs en las mitocondrias (Fig. 6). Una vez citosólico, el citrato se convierte en acetil-CoA por la ATP citrato liasa. Se utilizan dos moléculas de acetil-CoA para producir una molécula de malonil-CoA mediante acetil-CoA carboxilasa. FASN cataliza la síntesis del palmitato de ácido graso saturado de cadena larga a partir de acetil-CoA y malonil-CoA con el poder reductor de NADPH.

La evidencia acumulada sugiere fuertemente que FASN juega un papel clave en el metabolismo del cáncer (Currie et al., 2013 Menendez y Lupu, 2007). Se ha informado una regulación al alza de la expresión de FASN en varios tipos de cáncer, incluidos el de mama, próstata, ovario, pulmón, melanoma y linfoma (Gelebart et al., 2012 Orita et al., 2008 Rahman et al., 2012 Ueda et al., 2010 Zecchin et al., 2010). Dada la dependencia de tales células cancerosas de FASN para la producción de ácidos grasos, se ha demostrado que la inhibición genética o farmacológica de FASN es altamente efectiva para matar específicamente células cancerosas, pero no células normales, al inducir apoptosis (De Schrijver et al., 2003 Kuhajda , 2006 Pizer et al., 1996 Zhou et al., 2003). Hasta la fecha, se han desarrollado varios inhibidores de FASN (por ejemplo, cerulenina, C75 y orlistat) (Kridel et al., 2004 Kuhajda et al., 2000). Sin embargo, se ha observado que a pesar de su eficacia in vitro, la cerulenina y C75 tienen efectos secundarios graves in vivo: anorexia y pérdida de peso corporal (Loftus et al., 2000). El efecto secundario parece deberse a un efecto neuronal que reduce el apetito, lo que dificulta el uso de inhibidores en pacientes con cáncer. En un esfuerzo por evitar el efecto adverso, actualmente se está desarrollando la próxima generación de inhibidores de FASN (Turrado et al., 2012).

Aunque la atenuación de la producción de ácidos grasos es claramente una consecuencia importante del bloqueo de FASN, la toxicidad de la inhibición de FASN también puede estar mediada, en parte, por la acumulación de malonil-CoA (Bandyopadhyay et al., 2006 Pizer et al., 2000) . Como FASN produce ácidos grasos catalizando la reacción de condensación entre malonil-CoA y acetil-CoA, la inhibición de FASN resultará en la acumulación de estos sustratos (Pizer et al., 2000) (Fig. 6). Curiosamente, el ácido 5- (tetradeciloxi) -2-furoico (TOFA), un inhibidor de la acetil-CoA carboxilasa (ACC), también previene la producción de ácidos grasos al bloquear el ACC que cataliza la conversión de acetil-CoA en malonil-CoA (Fig. 6) pero no muestra la misma citotoxicidad que los inhibidores de FASN (Pizer et al., 2000). Es de destacar que mientras que los inhibidores de FASN aumentan los niveles de malonil-CoA celular, TOFA no lo hace y más bien reduce el nivel de malonil-CoA (Pizer et al., 2000). Por lo tanto, además de la producción reducida de ácidos grasos, la citotoxicidad de los inhibidores de FASN también puede estar mediada por niveles elevados de malonil-CoA. La malonil-CoA puede funcionar como un inhibidor fisiológico de la enzima CPT-1 de la membrana mitocondrial externa, que cataliza la β-oxidación en las mitocondrias (Bandyopadhyay et al., 2006). A través de esta vía, la acumulación de malonil-CoA aumenta el nivel celular de ceramida, contribuyendo en parte a la inducción de apoptosis (Bandyopadhyay et al., 2006).

Recientemente, se descubrió que los inhibidores de FASN inducen la activación de la caspasa-2 mediante la regulación ascendente de REDD1, un conocido supresor de la vía mTOR inducible por hipoxia (Knowles et al., 2008 Yang et al., 2015). Dado que REDD1 es un inhibidor de la vía mTOR, este hallazgo posiciona a la caspasa-2 corriente abajo de la vía mTOR (Fig. 14). Los inhibidores de FASN inducen fácilmente la expresión de REDD1 seguida de la activación de caspasa-2 en células de cáncer de ovario sensibles al inhibidor de FASN. Sin embargo, en las células resistentes al inhibidor de FASN, la expresión de REDD1 se atenúa y la activación de la caspasa-2 se anula (Yang et al., 2015). Es importante destacar que la inhibición farmacológica de mTOR podría sensibilizar a las células resistentes a la inhibición de FASN (Yang et al., 2015), lo que sugiere la eficacia de la terapia de combinación con un inhibidor de mTOR y un inhibidor de FASN en este tipo de cáncer.

Figura 14. La activación de la caspasa-2 por los inhibidores de FASN está mediada por la vía mTOR. Tras la inhibición de FASN, la proteína inhibidora de mTOR REDD1 se induce y estimula la activación de caspasa-2 y la apoptosis en células de cáncer de ovario sensibles a FASN. Por otro lado, en las células de cáncer de ovario resistentes a FASN, la inducción de REDD1 está alterada. Es importante destacar que el tratamiento con inhibidores de mTOR puede sustituir la función de REDD1 y restaurar la sensibilización de las células a la apoptosis mediada por caspasa-2.

Si bien muchas células cancerosas son "adictas" a FASN para la producción de ácidos grasos, se ha observado una interferencia entre FASN y el receptor tirosina quinasa HER2 (Fig. 15). La sobreexpresión de HER2 se observa en el 20 y el 15% de los cánceres de mama y ovario, respectivamente, y se asocia con resultados clínicos deficientes (Berchuck et al., 1990 Seshadri et al., 1993 Slamon et al., 1987, 1989 Tan et al., 2011). FASN regula positivamente HER2 expresión de oncogén (Menendez et al., 2004). Por el contrario, HER2 fosforila y activa directamente FASN, mientras que también promueve FASN expresión génica (Jin et al., 2010 Kumar-Sinha et al., 2003). La inhibición farmacológica o mediada por ARN de FASN atenúa HER2 expresión en células de cáncer de mama (Menendez et al., 2004). Además, el cotratamiento con trastuzumab y cerulenina, inhibidor de HER2, mostró efectos sinérgicos al causar muerte celular apoptótica en células de cáncer de mama positivas para HER2 (Menendez et al., 2004 Vazquez-Martin et al., 2007). Sigue siendo difícil saber si existe una diafonía similar entre FASN y otras oncoproteínas.

Figura 15. Regulación de la actividad y expresión de FASN por HER2. En las células cancerosas positivas para HER2, aumenta la sobreexpresión de HER2 FASN expresión a través de las vías PI3K / AKT y MEK / ERK. HER2 también fosforila directamente y mejora la actividad enzimática de FASN. FASN a su vez regula al alza HER2 expresión, estableciendo así un bucle autorregulador. HER2 receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano, FASN sintasa de ácidos grasos, ERK quinasa regulada por señal extracelular 2.


Encefalopatías metabólicas perinatales

Defectos de oxidación de ácidos grasos

Los trastornos de oxidación de ácidos grasos involucran varias enzimas en la degradación de lípidos a ácidos grasos para acetil-CoA o producción de cuerpos cetónicos. Estos incluyen deficiencia de carnitina palmitoil transferasa II (CPT II), deficiencia de proteína trifuncional mitocondrial (MTP), deficiencia de malonil-CoA descarboxilasa (MCD), deficiencia múltiple de acil-CoA deshidrogenasa (MADD) y deficiencias clásicas de acil-CoA deshidrogenasa (cadena larga). , o LCAD de cadena media, o MCAD de cadena corta, o SCAD). Aunque la mayoría de estos se presentan más allá del período neonatal, varios tienen presentaciones distintivas en los recién nacidos, que incluyen el inicio rápido de una encefalopatía metabólica fulminante con hipoglucemia, hiperamonemia, cetonuria baja o moderada y acidosis metabólica. Las características asociadas incluyen hepatomegalia, miocardiopatía y miopatía. Los pacientes con MCD y MADD tienen disgenesia cortical con paquigiria, atrofia de la sustancia blanca y heterotopias de la sustancia gris. Las manifestaciones clínicas características deben sugerir el diagnóstico, respaldado por una disminución de la carnitina plasmática total y una elevación de los intermedios de acilcarnitina plasmática. El diagnóstico definitivo se basa en la medición de la actividad enzimática y el análisis de la secuencia genómica. El tratamiento incluye medidas de apoyo, administración de glucosa, suplementación con carnitina y modificación de los horarios de alimentación para minimizar los estados de ayuno. El resultado a largo plazo depende de la frecuencia y gravedad de la descompensación.

La deficiencia de MTP se presenta predominantemente en recién nacidos, con inicio rápido de conciencia deprimida, insuficiencia cardíaca, hipotonía difusa y debilidad con ausencia de reflejos tendinosos, acidosis láctica grave y muerte en la mayoría de los pacientes como resultado de insuficiencia cardíaca. La afectación multisistémica puede incluir retinopatía, neuropatía periférica, miopatía, miocardiopatía y enfermedad hepática.

La deficiencia de CPT II tiene varios fenotipos que se presentan en diferentes edades. La forma de inicio neonatal es la forma menos común y más grave y casi siempre es fatal. Los bebés afectados han detectado lesiones y malformaciones cerebrales prenatalmente. Los síntomas neurológicos aparecen poco después del nacimiento, que incluyen convulsiones, depresión de la conciencia, hipotonía con características miopáticas y miocardiopatía que conduce a insuficiencia circulatoria. Las características metabólicas son típicas de los defectos de oxidación de los ácidos grasos. El tratamiento es de apoyo y sintomático, pero ineficaz en la mayoría de los casos. El diagnóstico bioquímico definitivo es el preludio de las pruebas genéticas confirmatorias.


Bioquímica de lípidos, lipoproteínas y membranas

Charles O. Rock,. John E. Cronan Jr., en Nueva bioquímica integral, 1996

6.3 Inicio de la biosíntesis de ácidos grasos

La malonil-CoA se utiliza para la biosíntesis de ácidos grasos solo después de su conversión a malonil-ACP por malonil-CoA: ACP transacilasa, el producto de la fabuloso gene. FabD es una proteína monomérica que acepta el resto malonilo de malonil-CoA para formar un intermedio de enzima malonil-serina estable. El ataque nucleofílico de este éster por el sulfhidrilo de ACP produce malonil-ACP, el componente principal de los ácidos grasos. Se conoce la secuencia de FabD, se ha resuelto su estructura terciaria.

A diferencia de las reacciones que producen malonil-ACP, las reacciones por las que el átomo de carbono de metilo y el átomo de carbono adyacente (los dos últimos carbonos de la cadena de ácido graso) se incorporan en el ácido graso no están claras. Los estudios de marcado isotópico demuestran que estos carbonos "cebadores" se derivan de la acetil-CoA producida principalmente por la descarboxilación del piruvato. La acetil-CoA es un sustrato para la 3-cetoacil-ACP sintasa III y se incorpora directamente en los primeros cuatro ácidos grasos de carbono (Fig. 5). La acetil-CoA también se convierte en acetil-ACP mediante una actividad transacilasa y la acetil-ACP resultante puede servir como cebador cuando enzimas de condensación alternativas como la 3-cetoacil-ACP sintasa I catalizan la condensación inicial. Durante muchos años, la actividad acetil-CoA: ACP transacilasa en mi. coli se consideró una proteína discreta. Sin embargo, la reacción acetil-CoA: ACP transacilasa es catalizada por la sintasa III, lo que plantea la posibilidad de que la actividad acetil transacilasa medida en lisados ​​celulares represente una reacción parcial de esta enzima de condensación. Generalmente se piensa que el malonil-ACP se utiliza solo en las etapas de elongación en la biosíntesis de ácidos grasos. Sin embargo, ambas 3-cetoacil-ACP sintasas I y II son capaces de iniciar la síntesis de ácidos grasos en ausencia de un cebador acetil-ACP añadido a través de una reacción secundaria, descarboxilación de malonil-ACP para producir acetil-ACP. Esta reacción se demuestra fácilmente in vitro, pero su papel en la iniciación in vivo aguarda la verificación experimental. La cuestión de si se utilizan una o varias rutas para iniciar la síntesis de ácidos grasos sigue siendo una cuestión abierta. Aunque la sintasa III está bien estudiada, no se dispone de mutantes nulos. Se ha purificado una acetil-CoA: ACP transacilasa, pero no hay mutantes disponibles y no está claro si esta enzima es realmente sintasa III. Finalmente, las actividades malonil-ACP descarboxilasa de las 3-cetoacil-ACP sintasas I y II implican los mismos sitios activos que la sintasa.

Figura 5. Vías para el inicio de la biosíntesis de ácidos grasos. Hay tres vías potenciales para la formación de acetoacetil-ACP en mi. coli. En la primera vía (reacciones 2 y 3), el malonil-ACP se forma mediante la transacilación de malonil-CoA con ACP catalizada por malonil transacilasa (fabuloso). 3-cetoacil-ACP sintasa III (fabuloso) cataliza la condensación de acetil-CoA con malonil-ACP. En la segunda vía (reacciones 2, 3 y 4), el resto de acetato se transfiere de acetil-CoA a acetil-ACP mediante acetil-CoA transacilasa o 3-cetoacil-ACP sintasa III y luego el acetil-ACP se condensa con malonil- ACP por 3-cetoacil-ACP sintasa I (o sintasa II). La tercera vía (reacciones 2 y 4) es la descarboxilación de malonil-ACP por la sintasa I para formar acetil-ACP, que posteriormente se condensa con malonil-ACP. Sintasa I (fabuloso) es la única enzima de condensación necesaria para el inicio de la biosíntesis de ácidos grasos por la tercera vía. Las enzimas son: (1) acetil-CoA carboxilasa (2) malonil-CoA: ACP transacilasa (3) 3-cetoacil-ACP sintasa III (4) 3-cetoacil-ACP sintasa I (5) ya sea 3-cetoacil-ACP sintasa III o acetil-CoA: ACP transacilasa.


Biosíntesis de ácidos grasos y colesterol (con diagrama)

Los ácidos grasos se sintetizan en el hígado y el tejido adiposo. También se sintetizan en otros tejidos pero en pequeña medida. El ácido palmítico (16 C) es el único ácido graso sintetizado en el cuerpo humano, todos los demás ácidos grasos se derivan de este ácido graso. Acetil-CoA sirve como fuente de carbono para la síntesis de ácidos grasos.

Los pasos involucrados en la síntesis de ácidos grasos son:

Formación de malonil-CoA a partir de acetil-CoA y bicarbonato:

Malonil-CoA es el compuesto que participa en cada ciclo de biosíntesis de ácidos grasos y este se sintetiza a partir de acetil-CoA. La enzima acetil-CoA carboxilasa o carboxiquinasa es una enzima unida a biotina que capta C02 y luego lo transfiere a acetil-CoA formando malonil-CoA. Este es el paso comprometido en la síntesis de ácidos grasos, la acetil-CoA carboxilasa es una enzima regulada. Una célula en un estado de baja energía no sintetizará ácidos grasos.

En eucariotas, la síntesis de ácidos grasos tiene lugar en un gran complejo enzimático multifuncional llamado ácido graso sintasa (FAS) formado a partir de una sola cadena polipeptídica. Este complejo está dispuesto como un dímero con las dos unidades colocadas de la cabeza a la cola.

Mammalian FAS consta de dos polipéptidos multifuncionales idénticos, en los que tres dominios catalíticos en la sección & # 8216N-terminal & # 8217: cetoacil sintasa (KS), malonil / acetiltransferasa (MAT) y deshidrasa (DH)), están separados por una región central de 600 residuos de cuatro dominios & # 8216C-terminales & # 8217: enoil reductasa (ER), cetoacil reductasa (KR), proteína portadora de acilo (ACP) y tioesterasa (TE).

La ácido graso sintasa tiene dos tipos de grupos sulfhidrilo activos. Uno lo proporciona el grupo fosfopanteteína de una proteína transportadora de acilo (ACP). El otro grupo sulfhidrilo lo proporciona un residuo de cisteína específico de la enzima 3-cetoacil-ACP sintasa. La cadena de ácidos grasos en crecimiento siempre está unida al grupo fosfopanteteína de ACP.

La primera reacción de la síntesis de ácidos grasos es la transferencia de las unidades de partida, acetil-CoA y malonil-CoA, de la coenzima A al ACP. La acetil-CoA se transfiere al grupo -SH de la cisteína y la malonil-CoA se transfiere al grupo -SH de ACP.

El nuevo ácido graso se forma por condensación entre la acetil-S-Cys, contenida en la enzima 3- cetoacil sintasa y la malonil-S-ACP para formar acetoacetil-S-ACP con la ayuda de la misma enzima 3-cetoacil sintasa.

Como en el caso de la degradación de los ácidos grasos, su síntesis se realiza mediante un ciclo de cuatro reacciones. Cada uno de estos es esencialmente la reacción opuesta a la ruta de degradación, pero no es simplemente una inversión utilizando los mismos sistemas enzimáticos.

1. El acetoaceil-S-ACP sufre una reducción en el grupo carbonilo para formar 3-hidroxiacil-S-ACP. Esta reacción es catalizada por la enzima 3-cetoacil-ACP reductasa que usa NADPH como donante de electrones.

2. La 3-hidroxiacil-S-ACP se deshidrata mediante 3-hidroxiacil-ACP deshidratasa para formar trans-∆ 2 -enoil-S-ACP.

3. La última reacción del primer ciclo de síntesis de ácidos grasos es la conversión de enoil-S-ACP en acil-S-ACP saturado por la acción de la enzima enoil-ACP reductasa que utiliza otro NADPH como donante de electrones.

4. El grupo acilo se transfiere ahora del grupo fosfopanteteína-SH al grupo cisteína-SH, es decir, otro grupo activo más en el mismo complejo enzimático.Por tanto, el grupo fosfopanteteína-SH ahora está libre para recibir otra malonil-CoA más.

A lo largo de estas reacciones, la cadena de ácidos grasos permanece unida al ACP en la sintasa de ácidos grasos. El ciclo avanza a través de 7 vueltas para producir palmitoil-ACP, un acil-ACP con 16 átomos de carbono. La síntesis de ácidos grasos por el complejo FAS se detiene después de que se han agregado dieciséis carbonos (palmitato) y otros sistemas llevan a cabo un mayor alargamiento y la adición de dobles enlaces.

El enlace ACP se hidroliza con la ayuda de la enzima hidrolasa, para liberar el ácido graso libre que reacciona casi inmediatamente con la coenzima A para formar una acil-CoA en la célula. Durante la síntesis de ácidos grasos, NADPH se utiliza como agente reductor, proporcionado por la vía HMP. La representación esquemática de los pasos involucrados en la biosíntesis de un ácido graso se da a continuación.

Biosíntesis de colesterol:

La dieta promedio proporciona alrededor de 0.3 gramos de colesterol / día, pero el cuerpo sintetiza más de 1 gramo de colesterol. El hígado es el sitio principal de síntesis de colesterol. Otros órganos son las glándulas suprarrenales, los testículos, los ovarios, la piel, el tejido adiposo, los músculos y el cerebro.

Los pasos involucrados en la síntesis de colesterol son:

Dos moléculas de acetil-CoA se combinan por tiolasa para formar acetoacetil-CoA que toma otra acetil-CoA formando HMG-CoA en presencia de la enzima HMG-CoA sintetasa. La HMG-CoA luego se somete a la etapa comprometida (etapa de limitación de velocidad) catalizada por la HMG-CoA reductasa para formar mevalonato, un compuesto de cinco carbonos.

El mevalonato se activa a una unidad de isopreno en una serie de pasos de reacción. La unidad de isopreno luego se multiplica exponencialmente para formar un geranil pirofosfato de 10 carbonos que a su vez forma un farnesil pirofosfato de 15 carbonos y dos farnesil pirofosfatos se combinan para formar un escualeno de 30 carbonos. El escualeno se modifica más a lanosterol y luego a desmosterol y finalmente se forma colesterol.

Regulación de la biosíntesis del colesterol:

La síntesis de colesterol se regula principalmente en el paso de la HMG-CoA reductasa. Siempre que hay un exceso del colesterol del producto final y su mevalonato intermedio, hay una inhibición por retroalimentación de la HMG-CoA reductasa. Esta actividad enzimática también está regulada por fosfo y timrilación (inactivada) con glucagón y epinefrina y desfosforilación (activada). Otros factores que controlan la biosíntesis del colesterol son la proteína transportadora de esteroles y la lipoproteína y la proteína tímida plasmáticas que contienen colesterol.

La falla en la regulación de la biosíntesis del colesterol es uno de los factores involucrados en el proceso patológico de la aterogénesis, es decir, la formación de depósitos ricos en colesterol y lípidos en arterias y arteriolas. Estos depósitos pueden limitar el flujo sanguíneo y causar ataques cardíacos o accidentes cerebrovasculares al privar al tejido de un suministro adecuado de oxígeno.

Metabolismo de los ácidos biliares:

Funciones de los ácidos biliares:

Los ácidos biliares son el ácido glicocólico, ácido taurocólico y ácido glicoquenodesoxicólico. Son buenos agentes emulsionantes que convierten la grasa en gotitas de grasa y las exponen al ambiente acuoso. Las sales biliares estabilizan las partículas más pequeñas evitando que se fusionen.

Metabolismo de las lipoproteínas:

Transporte de lípidos a diversas partes del cuerpo a través del plasma sanguíneo:

Los lípidos son hidrófobos y, por tanto, no pueden pasar libremente a través del plasma sanguíneo, que es hidrófilo. De ese modo, se combinan con proteínas hidrófilas para formar lipoproteínas, para ser transportadas a través de la sangre a varios órganos.

Varios tipos de lipoproteínas plasmáticas son:

(2) lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)

(3) lipoproteínas de baja densidad (LDL)

(4) lipoproteínas de alta densidad y

(5) Complejo de ácidos grasos sin albúmina.

Son de origen intestinal. El componente proteico de los quilomicrones se conoce como apoproteína-B. La formación de quilomicrones en el intestino tiene lugar de forma continua. Durante el estado de ayuno, los quilomicrones transportan los lípidos derivados principalmente de la bilis y las secreciones intestinales. La formación de quilomicrones aumenta después de las comidas, especialmente después de una comida rica en grasas, el plasma se vuelve opalescente (lechoso) debido a la alta concentración de quilomicrones.

Los quilomicrones se componen de aproximadamente un dos por ciento de proteína y un 98% de lípidos (principalmente TAG de lípidos digeridos). Estos van al tejido adiposo, al corazón y al músculo esquelético. La lipoproteína lipasa o & # 8216 factor de aclaramiento & # 8217, una enzima presente en las paredes capilares de estos tejidos, hidroliza los lípidos de los quilomicrones y ayuda a su deposición en el tejido. Su concentración normal en plasma es 100-250 mg / 100 ml.

2. Lipoproteínas de muy baja densidad:

Estos se originan en el hígado. Principalmente portan TAG formado o sintetizado en el hígado. El contenido de proteínas es del 9% y los lípidos del 91%. Van al tejido exrahepático, incluido el tejido adiposo, donde son hidrolizados por la lipoproteína lipasa. La concentración es de 130-200 mg / 100 ml de plasma.

3. Lipoproteínas de baja densidad (LDL):

Estas son las lipoproteínas formadas a partir de quilomicrones y VLDL. La lipoproteína lipasa hidroliza solo el TAG de quilomicrones y VLDL, dejando el colesterol y los fosfolípidos como tales. Estos remanentes luego rodean una mayor cantidad de proteína a su alrededor y se convierten en LDL. El LDL también se forma de nuevo en el hígado.

El colesterol sintetizado en el hígado se transporta a través de LDL. El 50% de las LDL son absorbidas por los tejidos extrahepáticos como los testículos, los ovarios, los riñones, los fibroblastos, los linfocitos y los músculos lisos arteriales que contienen sitios de unión específicos para las LDL. El 50% restante lo absorbe el hígado. El contenido de proteínas es del 21% y el contenido de lípidos es del 79%. Su concentración normal en el plasma es de 210 a 400 mg / 100 ml.

4. Lipoproteínas de alta densidad:

Son tanto de origen hepático como intestinal. Están compuestos por un 33% de proteínas y un 67% de lípidos. Los lípidos son principalmente fosfolípidos y colesterol. El colesterol en HDL es esterificado por una enzima lecitina-colesterol aciltransferasa, que transfiere un ácido graso de la lecitina al colesterol para formar el éster de colesterol.

El éster de colesterilo de HDL se transmite a VLDL y LDL mediante una proteína de transferencia de éster de colesterilo. Las HDL absorben el colesterol, del tejido y lo transportan al hígado, evitando así la aterosclerosis. De ahí que también se les conozca como carroñeros del colesterol. Su concentración normal en el plasma sanguíneo es de 50-130 mg / 100 ml. La proteína es apo-A & amp C.

Ácidos grasos libres - Complejo de albúmina:

Surgen en el plasma por lipólisis de TAG en el tejido adiposo o como resultado de la acción de la lipoproteína lipasa durante la captación de TAG plasmático de quilomicrones y VLDL. Los ácidos grasos libres liberados se combinan con la albúmina para formar un complejo de ácido graso libre-albúmina.

Su concentración durante el estado de alimentación completa es de aproximadamente 0,02-0,03 microequivalentes / ml de plasma sanguíneo que se eleva a 0,5 durante el estado post-absortivo y en ayunas es de 0,7 a 0,8. En la diabetes no controlada es de 2 microeq./ml. Aproximadamente el 50% de la albúmina FFA es absorbida por los tejidos extrahepáticos como el corazón y el músculo esquelético.

Hígado graso:

La acumulación anormal de grasas en el hígado se conoce como hígado graso. El contenido de lípidos del hígado es del 5% en condiciones normales. Un aumento en el contenido de lípidos del hígado de aproximadamente el 25% al ​​30% conduce a hígados grasos. Esto conduce a la interrupción de las actividades normales del hígado, lo que puede provocar ictericia.

Hay dos tipos de hígados grasos:

1. Hígados grasos fisiológicos:

Los hígados grasos fisiológicos surgen debido a una mayor movilización de ácidos grasos al hígado, más de los que el hígado puede metabolizar. Por lo tanto, conduce a la acumulación de grasas en el hígado causando hígados grasos. Las causas del hígado graso fisiológico pueden ser el hambre, la diabetes, la hipersecreción de hormonas como la epinefrina, el glucagón y la hormona del crecimiento que provocan la lipólisis.

2. Hígados grasos patológicos:

En este caso, los ácidos grasos pueden llegar al hígado en cantidades normales, pero el hígado no puede producir lipoproteínas para eliminar los lípidos, lo que de nuevo conduce a hígados grasos.

La falta de producción de lipoproteínas puede deberse a:

(i) Hígado defectuoso debido al alcoholismo

(ii) Bloqueo metabólico en la síntesis de apoproteínas

(iii) Infecciones del hígado

(iv) Deficiencia de factores lipotrópicos

Factores lipotrópicos:

Las sustancias que previenen o alivian la acumulación anormal de lípidos en el hígado se denominan factores lipotrópicos o factores de aclaramiento de lípidos.

Los diversos factores lipotrópicos y su acción son:

Sirve como base para la síntesis de fosfatidilcolina (lecitina), que es necesaria para la formación de lipoproteínas.

2. Betaína y metionina:

Suministra grupos metilo para la síntesis de colina en el organismo.

3. Glicina y serina:

Sirven como precursores para la síntesis de colina.

4. Ácido fólico y vitamina B12:

Actúa como coenzima para la transferencia de grupos metilo en la síntesis de colina.

Un importante aminoácido de las enzimas hepáticas para la síntesis de colina. Otros factores lipotrópicos son los ácidos grasos esenciales, piridoxina, inosina, vitamina E y selenio.

Metabolismo del tejido adiposo:

El tejido adiposo es el tejido subcutáneo que funciona principalmente para el almacenamiento de grasas. Las grasas se almacenan en el tejido adiposo como gotitas de grasa de triacilglicerol en grandes vacuolas. En condiciones normales, el triacilglicerol y los # 8217 del tejido adiposo se descomponen en glicerol y ácidos grasos libres.

El glicerol así obtenido pasa a través de la circulación al hígado para una mayor oxidación. Los ácidos grasos libres se esterifican a 3-fosfoglicerato, obtenido de la glucólisis en el tejido adiposo para formar triacilglicerol & # 8217s. Este es un proceso continuo en el tejido adiposo y ocurre incluso en condiciones normales, es decir, en condiciones de buena alimentación.

El glicerol obtenido de la descomposición del TAG no puede reutilizarse para la resíntesis de TAG, por lo que se difunde en la circulación. Solo el 3-fosfoglicerato de la glucólisis puede utilizarse para la resíntesis de TAG. Este es un mecanismo bien desarrollado para diferenciar entre una condición bien alimentada y una condición de inanición.

Durante la condición de bien alimentado, la glucosa estará fácilmente disponible para el tejido adiposo, por lo que la glucólisis funcionará continuamente y, por lo tanto, hay un suministro continuo de 3-fosfoglicerato para la reesterificación de los ácidos grasos libres. Pero, durante el período de inanición hay deficiencia de glucosa, por lo tanto, habrá una deficiencia en la disponibilidad de 3-fosfoglicerato que finalmente dará como resultado la no esterificación de FFA que, por lo tanto, se difunde en la sangre y se combina con la albúmina para formar la & # 8216FFA-albúmina & # 8217 complejo. Este, a su vez, se transporta a varios órganos para su utilización.

Cuando el sujeto vuelva a estar bien alimentado, habrá una fácil disponibilidad de glucosa que provoca la reesterificación del FFA y, por lo tanto, se detiene su suministro a los otros órganos. La relación de disponibilidad y no disponibilidad de glucosa con el suministro y reesterificación de FFA se denomina & # 8216 ciclo glucosa-ácido graso & # 8217.

Tejido adiposo marrón:

También es un tejido subcutáneo y almacena una cantidad excesiva de grasa que el tejido adiposo. Este tejido aparece de color marrón rojizo, porque contiene grandes cantidades de mitocondrias y cada mitocondria con un número adicional de citocromos que las mitocondrias normales.

Como los citocromos son de color marrón rojizo (debido al anillo de porfirina), el tejido adiposo aparece de color marrón rojizo. Por lo tanto, se conoce como tejido adiposo pardo y la mitocondria presente en él se llama mitocondrias de grasa parda. El objetivo principal de este tejido es la producción de calor.

En el tejido adiposo pardo el catabolismo del TAG da lugar a un solo ATP y grandes cantidades de calor. La producción de ATP es menor pero la producción de calor es mayor porque las mitocondrias de grasa marrón contienen una proteína llamada & # 8216thermogenina & # 8217 que desacopla la fosforilación oxidativa. De esta forma el tejido adiposo pardo regula la temperatura corporal.

El tejido adiposo marrón se encuentra generalmente en bebés y niños recién nacidos en el cuello y en la parte posterior del tronco. Los bebés y los niños generalmente tienen una capa muy delgada de almohadilla de grasa subcutánea, por lo tanto, no hay restricción para la pérdida de calor o no hay aislamiento para prevenir la pérdida de calor. Por lo tanto, la sobreproducción de calor por parte del tejido adiposo marrón ayuda a regular la temperatura corporal en los niños.

El tejido adiposo marrón rara vez se encuentra en adultos. Dichos adultos o personas nunca pueden volverse obesos / gordos porque los carbohidratos y grasas adicionales que ingieren estos individuos son utilizados por el tejido adiposo marrón y, por lo tanto, se pierden en forma de calor.


Discusión

El objetivo del presente estudio fue investigar los efectos de la inhibición farmacológica de ACC2 en un modelo de ratón de diabetes mellitus. Demostramos que el inhibidor de ACC selectivo de isoforma-2, (S) -9c [27], tiene propiedades hipoglucemiantes. (S) -9c inhibe de forma potente la ACC2 recombinante, pero no la ACC1. (S) -9c potencia la oxidación de ácidos grasos en el músculo esquelético de ratón ex vivo. Tratamiento a corto plazo de db/db ratones con (S) -9c disminuye los niveles de malonil-CoA muscular y disminuye el IMCL. Finalmente, proporcionamos evidencia de que el tratamiento subcrónico de db/db ratones durante 70 días con (S) -9c mejora la tolerancia oral a la glucosa, mejora la captación de FDG estimulada por insulina en el músculo esquelético, reduce la HbA1c y glucosa prandial y reduce los niveles plasmáticos de triacilglicerol.

En la literatura científica se describen varios modelos de ratón de deficiencia de ACC2. Todo el cuerpo Acc2-Los ratones knockout, reportados inicialmente por Abu-Elheiga y colaboradores, presentaron una oxidación mejorada de ácidos grasos en todo el cuerpo, un mayor gasto energético, una masa grasa reducida y protegidos de la obesidad inducida por la dieta y la resistencia a la insulina [14, 22, 23]. Si bien estos (y otros) hallazgos convirtieron a ACC2 en un objetivo farmacológico atractivo contra la obesidad inducida por la dieta y la resistencia a la insulina, dos estudios recientes que utilizaron ratones mutantes ACC2 generados de forma independiente observaron fenotipos marcadamente diversos [15, 16]. Por lo tanto, como un enfoque alternativo para estudiar las consecuencias de la actividad disminuida de ACC2, pretendíamos inhibir la ACC2 farmacológicamente. (S) -9c fue seleccionado debido a su inhibición altamente selectiva de ACC2 sobre ACC1 [27]. La selectividad informada para ACC2 se probó y confirmó en nuestros propios ensayos bioquímicos utilizando ACC1 y ACC2 humanos recombinantes. Como se esperaba del mecanismo molecular, encontramos (S) -9c para aumentar la oxidación de ácidos grasos musculares ex vivo. La CE50 del efecto fue de 226 nmol / l, un cambio aproximado cuatro veces mayor esperado en comparación con el CI bioquímico50. Pérdida genética de Acc2 También se encontró que mejora ex vivo la oxidación de ácidos grasos del músculo esquelético [15, 22], concomitante con niveles reducidos de malonil-CoA muscular [14, 15]. Por el contrario, otros no observaron estos efectos en su modelo de ratón mutante ACC2. Se desconocen las razones de la discrepancia, pero puede deberse a una regulación negativa compensatoria de la actividad descarboxilasa de malonil-CoA [16]. Sin embargo, en el contexto agudo, como en el presente estudio, nuestros hallazgos están en línea con el concepto de que la disminución de la actividad de ACC2 da como resultado una mayor oxidación de ácidos grasos en los tejidos periféricos.

La resistencia a la insulina relacionada con la obesidad se asocia con una reducción de la oxidación de lípidos en el músculo esquelético y un aumento de la deposición de lípidos intracelulares en los seres humanos [1, 2]. Para ver si (S) -9c también sería activo en el contexto de la resistencia a la insulina muscular inducida por la obesidad, la EDL y los músculos sóleo de db/db Se utilizaron ratones y ratones de control de tipo salvaje. La oxidación de ácidos grasos musculares ex vivo fue similar entre db/db ratones y ratones de control en ausencia de insulina. Sin embargo, cuando se añadió insulina a los medios de incubación, la oxidación de los ácidos grasos fue mayor en el músculo de db/db ratones en comparación con el músculo de control, probablemente debido a la falta de inhibición de la oxidación de ácidos grasos mediada por insulina en pacientes resistentes a la insulina db/db músculo. Estos datos concuerdan con los resultados de un estudio que midió la calorimetría indirecta a través de la pierna en voluntarios humanos delgados y obesos [36], en el que la oxidación de grasas en los tejidos de las piernas humanas se suprimió en individuos delgados, pero no en obesos, durante la infusión de insulina.

Se ha sugerido que en la diabetes tipo 2 y la obesidad, el músculo esquelético es inflexible en la transición entre el uso de lípidos y carbohidratos como combustible durante el ayuno o en respuesta a la insulina, como en las condiciones posprandiales. Como resultado, se altera el reparto de lípidos entre la oxidación y el almacenamiento [37]. Por lo tanto, nuestras observaciones en el músculo de db/db los ratones probablemente reflejan la inflexibilidad metabólica del músculo esquelético. La inflexibilidad metabólica se ha relacionado con la acumulación de IMCL y se considera un aspecto importante de la resistencia a la insulina del músculo esquelético en la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2. (S) -9c mejoró significativamente la oxidación de ácidos grasos en el músculo EDL de db/db ratones, lo que indica que la inhibición de ACC2 también es funcional para mejorar la oxidación de ácidos grasos en el músculo esquelético de resistentes a la insulina db/db ratones. No hemos medido el contenido de glucógeno en el presente estudio. Sin embargo, según los datos publicados de Acc2-knockout el músculo cardíaco del ratón y nuestros propios datos obtenidos en ratas Zucker Diabetic Fatty (ZDF) usando otro inhibidor de ACC2 específico de isoforma (datos no mostrados) no se espera ningún efecto sobre el contenido de glucógeno muscular.

Se ha informado que la exposición al inhibidor no selectivo de ACC CP-640186 estimula la oxidación de ácidos grasos de todo el cuerpo de la rata y reduce el contenido de grasa en el hígado, el tejido adiposo y el músculo esquelético y la masa grasa de todo el cuerpo, y mejora la sensibilidad a la insulina [17]. . El inhibidor no selectivo de ACC 4m estimuló la oxidación de grasas, como se muestra al disminuir el cociente respiratorio y reducir los niveles plasmáticos de triacilglicerol en un modelo de dislipidemia en roedores [18]. Se demostró que el sorafeno, otro inhibidor no selectivo de la ACC, mejora la sensibilidad a la insulina periférica en ratones alimentados con alto contenido de grasas [38]. Debido a nuestras observaciones ex vivo, queríamos determinar si se podían observar efectos in vivo similares con la inhibición selectiva de ACC2. Para tal fin, db/db los ratones fueron tratados con (S) -9c. Como era de esperar, los niveles de malonil-CoA muscular ya se redujeron significativamente 2 h después del tratamiento. Esto está en consonancia con la reducción de los niveles de malonil-CoA muscular informados en modelos de ratón mutantes ACC2 [14, 15]. Las concentraciones de IMCL ya se redujeron significativamente después de 3-4 días de tratamiento con (S) -9c. Esto indica que la inhibición selectiva de ACC2 reduce los niveles de IMCL mediante el aumento de la oxidación de ácidos grasos.

Para investigar si (S) -9c tiene efectos anti-obesidad y hipoglucemiantes in vivo, db/db Los ratones fueron tratados hasta por 70 días con 10 o 30 mg / kg (S) -9c. El vehículo y la pioglitazona sirvieron como tratamientos de control. Si bien el tratamiento con pioglitazona dio lugar a un aumento esperado del peso corporal, no hubo efecto de (S) -9c sobre el desarrollo del peso corporal. Este hallazgo está en línea con los estudios reportados recientemente utilizando modelos de ratón ACC2 [15, 16], pero contrasta con el peso corporal reducido de los ratones mutantes ACC2 informado anteriormente [22]. A pesar de la falta de efecto sobre el peso corporal, los niveles plasmáticos de triacilglicerol se redujeron de forma dosis-dependiente en (S) -9c tratamiento. Es importante destacar que el tratamiento con (S) -9c tuvo efectos hipoglucemiantes, reduciendo significativamente la HbA1c y concentraciones de glucosa prandial y mejora de la tolerancia a la glucosa. Determinación de la proteína GLUT4 del músculo esquelético y Glut4 (también conocido como Slc2a4) El contenido de ARNm no reveló diferencias significativas entre los grupos de tratamiento (datos no mostrados).

Evaluamos una posible sensibilización a la insulina mediante (S) -9c tratamiento. Como indicador de la eliminación de glucosa estimulada por insulina en los tejidos, medimos la captación del análogo de glucosa FDG en el tejido adiposo y el músculo esquelético, los principales tejidos diana de pioglitazona y (S)-9c, respectivamente, después de 56 a 60 días de tratamiento. La pioglitazona aumentó significativamente la captación de FDG solo en el tejido adiposo. A diferencia de, (S)-El tratamiento con 9c dio como resultado un aumento de la captación del trazador de FDG solo en el músculo esquelético, lo que sugiere un efecto mejorado de la insulina en este tejido. En apoyo de estos datos, encontramos un aumento significativo de la sensibilidad a la insulina medida en las pruebas de tolerancia a la insulina en ratas ZDF después de 18 días de tratamiento con otro inhibidor selectivo de ACC2 (datos no mostrados). Tomados en conjunto, estos datos indican la sensibilización a la insulina mediante el tratamiento con inhibidores selectivos de ACC2.

En relación con los efectos del tratamiento con pioglitazona, los efectos de (S) -9c tratamiento con triacilglicerol y HbA en plasma1c así como la glucosa prandial fueron comparativamente menores. Sin embargo, a diferencia del tratamiento con pioglitazona, el tratamiento con (S) -9c no afectó al triacilglicerol hepático y no dio como resultado un aumento del peso corporal. Teniendo en cuenta los efectos observados en el músculo ex vivo, nuestros datos apoyan la hipótesis de que una mayor oxidación de los ácidos grasos a través de la inhibición de ACC2 en los tejidos musculares mejora la homeostasis de la glucosa en todo el cuerpo. Si este efecto es únicamente una consecuencia de la inhibición de ACC2 en el músculo esquelético o si requiere una contribución de otros tejidos necesita más investigación.

En nuestro estudio no observamos ningún efecto secundario obvio de (S) -9c, aunque se ha informado que el compuesto racémico 9c (denominado 5c en Gu et al [27]), así como varios derivados, causan efectos centrales y cardíacos independientes de ACC2 en un modelo de rata. La falta de efectos secundarios de (S)-9c en nuestro estudio está en consonancia con la observación publicada de que la actividad fuera del objetivo se produjo a niveles plasmáticos superiores a & gt72 μg / ml [27], lo que está claramente por encima de los niveles observados en el presente estudio. Publicaciones recientes han demostrado que, en comparación con los ratones, ACC2 se expresa más ampliamente en humanos, p. ej. en el tejido adiposo [19, 39]. Solo podemos especular sobre las consecuencias de la inhibición de ACC2 en el tejido adiposo humano, y esta área requiere más investigación.

Tomando los resultados en conjunto, este estudio demuestra que (S) -9c, un inhibidor de ACC selectivo de isoforma-2, mejora la homeostasis de la glucosa en db/db ratones. Esto ocurre concomitantemente con niveles reducidos de malonil-CoA muscular, oxidación de ácidos grasos musculares mejorada y concentraciones reducidas de IMCL.

Llegamos a la conclusión de que la inhibición selectiva de ACC2 mejora la homeostasis de la glucosa in vivo en un modelo de ratón de diabetes mellitus, lo que proporciona más pruebas de ACC2 como objetivo farmacológico para el tratamiento de la diabetes tipo 2.


Expresiones de gratitud

Los autores piden disculpas a aquellos cuyas publicaciones relacionadas con los temas discutidos no pudieron citarse debido a limitaciones de espacio. Los autores desean agradecer a los miembros del laboratorio de Carracedo (N. Mart & # x000edn, V. Torrano, A. Zabala, A. Arruabarrena, P. Zu & # x000f1iga y S. Fern & # x000e1ndez) por la perspicaz discusión y los comentarios críticos. . La labor de AC cuenta con el apoyo del premio Ram & # x000f3n y Cajal (Ministerio de Educación de España), el Departamento Vasco de Industria, Turismo y Comercio (Etortek), Beca de Reintegración Marie Curie (277043), Plan de Acción Global Movember, ISCIII (PI10) / 01484) y el Gobierno Vasco de salud (2012111086) y educación (PI2012-03). El trabajo de P.P.P. cuenta con el apoyo de subvenciones del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. (NCI). El trabajo de L.C.C. cuenta con el apoyo de subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. y del NCI.


Beta-oxidación de ácidos grasos

Los autores: Natasha Fillmore, Osama Abo Alrob y Gary D. Lopaschuk. Los autores son del Centro de Investigación Cardiovascular, Mazankowski Alberta Heart Institute University of Alberta, Edmonton, Canadá. DOI: 10.21748 / lipidlibrary.39187

Visión general

El ácido graso y la beta-oxidación es un proceso de varios pasos mediante el cual los ácidos grasos son degradados por varios tejidos para producir energía. Los ácidos grasos entran principalmente en una célula a través de transportadores de proteínas de ácidos grasos en la superficie celular [1]. Los transportadores de ácidos grasos incluyen translocasas de ácidos grasos (FAT / CD36), proteínas transportadoras de ácidos grasos específicas de tejido (FATP) y proteínas de unión a ácidos grasos unidas a la membrana plasmática (FABP).pm) [1]. Una vez dentro de la célula, se agrega un grupo CoA al ácido graso mediante la acil-CoA sintasa grasa (FACS), formando acil-CoA de cadena larga. La conversión de carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT1) de la acil-CoA de cadena larga en acilcarnitina de cadena larga permite que la fracción de ácido graso se transporte a través de la membrana mitocondrial interna a través de carnitina translocasa (CAT), que intercambia acilcarnitinas de cadena larga por carnitina. Una membrana mitocondrial interna CPT2 luego convierte la acilcarnitina de cadena larga en acil-CoA de cadena larga. El acil-CoA de cadena larga entra en la vía de ácidos grasos y beta-oxidación, lo que da como resultado la producción de una acetil-CoA de cada ciclo de ácidos grasos y beta-oxidación. Esta acetil-CoA luego ingresa al ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) mitocondrial. El NADH y FADH2 producidos por los ácidos grasos y la beta-oxidación y el ciclo del TCA son utilizados por la cadena de transporte de electrones para producir ATP. Se proporciona una descripción general de la oxidación de ácidos grasos en Figura 1.

Figura 1. Descripción general de la oxidación de ácidos grasos

El ácido graso y la beta-oxidación es el proceso mediante el cual los ácidos grasos se descomponen para producir energía. Los ácidos grasos entran principalmente en una célula a través de transportadores de proteínas de ácidos grasos en la superficie celular. Una vez dentro, FACS agrega un grupo CoA al ácido graso. CPT1 luego convierte la acil-CoA de cadena larga en acilcarnitina de cadena larga. El grupo de ácidos grasos es transportado por CAT a través de la membrana mitocondrial interna. CPT2 luego convierte la acilcarnitina de cadena larga de nuevo en acil-CoA de cadena larga. El acil-CoA de cadena larga puede entonces entrar en la vía de los ácidos grasos y beta-oxidación, dando como resultado la producción de una acetil-CoA de cada ciclo de beta-oxidación. Esta acetil-CoA luego entra en el ciclo de TCA. El NADH y FADH2 producidos tanto por la oxidación beta como por el ciclo del TCA son utilizados por la cadena de transporte de electrones para producir ATP.

Papel del suministro de ácidos grasos en la regulación de ácidos grasos y beta-oxidación

Transporte celular de ácidos grasos:

Ha habido un esfuerzo considerable en los últimos años para dilucidar los mecanismos por los cuales los ácidos grasos son absorbidos por las células, determinando particularmente si los ácidos grasos se transportan a través de la membrana celular por difusión simple o si este transporte es facilitado por proteínas asociadas a la membrana. Aunque varios resultados apoyan ambos métodos de transporte, se cree que el transporte por las proteínas asociadas a la membrana es el medio predominante de captación de ácidos grasos en las células [2]. Se han identificado varias proteínas de membrana que facilitan la captación celular de ácidos grasos. Los transportadores de ácidos grasos asociados a la membrana CD36 / FAT, FABPpm y FATP difieren en su peso molecular y grado de modificación postraduccional [3]. Stremmel et al. informaron que los anticuerpos dirigidos contra FABPpm de hígado de rata inhiben la captación de ácidos grasos por los hepatocitos, adipocitos y cardiomiocitos en un 50-75%. Este resultado sugirió que una porción significativa de la absorción de ácidos grasos depende del transporte mediado por proteínas en diferentes tipos de células [3].

Schaffer y Lodish descubrieron FATP mediante el uso de una estrategia de clonación de expresión en adipocitos [4]. La expresión de esta proteína de membrana integral de 63 kDa en una línea celular de fibroblastos estable dio como resultado un aumento de 3-4 veces en el transporte de ácidos grasos de cadena larga. La identificación de este primer FATP condujo al descubrimiento de varias otras isoformas de FATP (FATP1-6) [4]. FATP1 se expresa predominantemente en el corazón y los músculos esqueléticos [5]. FATP2 y FATP5 se expresan principalmente en el hígado, donde participan en el metabolismo de los lípidos hepáticos en asociación con la acil-CoA sintetasa. FATP4 es esencial para la absorción de los lípidos de la dieta y tiene un papel fundamental en la estructura y función normal de la piel. Hasta la fecha, se ha demostrado que FATP3 y FATP6 tienen poca o ninguna función de transporte de ácidos grasos [5].

Se ha estudiado ampliamente el papel de la proteína de membrana CD36 / FAT en la absorción de ácidos grasos y la oxidación beta en mamíferos. CD36 / FAT es una proteína de membrana de translocasas de ácidos grasos de 88 kDa expresada en proporción a la tasa de oxidación de ácidos grasos en el tejido muscular (por ejemplo, se expresa más en el corazón que en el músculo esquelético) [2]. CD36 / FAT participa en la angiogénesis y la inflamación, así como en el metabolismo de los lípidos. La transfección de fibroblastos con CD36 / FAT resultó en un aumento de las tasas de captación de ácidos grasos [6]. A diferencia de FATP, CD36 / FAT tiene la capacidad de translocarse entre los endosomas intracelulares y la membrana plasmática de las células, lo que permite que CD36 / FAT desempeñe un papel fundamental en la regulación de la absorción de ácidos grasos. La insulina y la contracción muscular pueden estimular la translocación de CD36 / FAT de las reservas intracelulares a la membrana plasmática, lo que conduce a una mayor captación y beta-oxidación de ácidos grasos. La activación de FoxO1 puede conducir a la translocación de CD36 / FAT que resulta en un aumento de ácidos grasos y beta-oxidación junto con la acumulación de triacilglicerol [2]. Esto sugiere un papel significativo de la señalización intracelular en la función de CD36 / FAT.

Aún se desconoce el mecanismo exacto que induce la translocación de CD36 / FAT. Sin embargo, se supone que la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y el estado energético de las células musculares pueden participar en la respuesta de translocación de CD36 / FAT [7]. Además, la estimulación de la proteína quinasa C (PKC) en los cardiomiocitos induce la translocación de CD36 / FAT, lo que indica un posible papel del calcio en el proceso de translocación [7]. Por otro lado, la inhibición de la quinasa del receptor de señalización extracelular (ERK) puede bloquear la translocación de CD36 / FAT inducida por la contracción muscular [7]. La modificación postraduccional de CD36 / FAT a través de la ubiquitinación también puede regular los niveles de proteína intracelular de CD36 / FAT dirigiéndose a la proteína para su degradación. Por tanto, la insulina aumenta la disponibilidad de CD36 / FAT para la translocación mediante la inhibición de la ubiquitinación. Sin embargo, los ácidos grasos promueven la ubiquitinación, lo que conduce a la degradación de CD36 / FAT [1].

Esterificación de ácidos grasos a acil-CoA:

Un ácido graso debe convertirse en acil-CoA graso para que entre en las mitocondrias y se oxide [1]. La enzima responsable de la esterificación de ácidos grasos a acil-CoA graso de cadena larga es FACS. Para esta reacción, FACS consume el equivalente a dos ATP. Otra enzima, la tioesterasa citosólica (CTE), puede eliminar la CoA convirtiendo la acil-CoA grasa de nuevo en un ácido graso. La acil-CoA grasa se puede convertir en acil carnitina, lo que le permite ser transportada a las mitocondrias y entrar en ácidos grasos y beta-oxidación o convertirse en metabolitos de lípidos (triacilglicerol, diacilglicerol, ceramida, etc.).

El eje acetil-CoA carboxilasa, malonil-CoA descarboxilasa, malonil-CoA:

La acetil-CoA carboxilasa (ACC) es una enzima central involucrada en la biosíntesis de ácidos grasos y beta-oxidación y ácidos grasos. ACC cataliza la carboxilación de acetil-CoA produciendo malonil-CoA, que puede ser utilizada por la sintasa de ácidos grasos para la biosíntesis de ácidos grasos [1]. Mientras que la malonil-CoA se utiliza como sustrato para la biosíntesis de ácidos grasos, la malonil-CoA también es un potente inhibidor de la captación de ácidos grasos mitocondriales secundaria a la inhibición de CPT1 (Figura 2) [1]. Hay dos formas de ACC, una isoforma ACC1 de 265 kDa, que está altamente expresada en el hígado y tejido adiposo, y una isoforma ACC2 de 280 kDa que es más específica para órganos altamente metabólicos como el músculo esquelético y el corazón [1]. AMPK juega un papel importante en la regulación de ACC1 y ACC2 al fosforilar e inhibir la actividad de ACC. En situaciones de mayor demanda energética, se activa AMPK, donde posteriormente fosforila e inactiva ambas isoformas de ACC (figura 3). La inhibición de ACC2 puede conducir a un aumento de ácidos grasos y beta-oxidación, mientras que la biosíntesis de ácidos grasos disminuye cuando se inhibe ACC1 [1].

Figura 2. La vía de los ácidos grasos y la beta-oxidación

Las cuatro principales enzimas implicadas en la beta-oxidación son: acil-CoA deshidrogenasa, enoil-CoA hidratasa, hidroxiacil-CoA deshidrogenasa y cetoacil-CoA tiolasa. La acil-CoA deshidrogenasa crea un doble enlace entre el segundo y tercer carbonos desde el grupo CoA en acil-CoA y en el proceso produce un FADH2. A continuación, la enoil-CoA hidratasa elimina el doble enlace recién formado, en el proceso de agregar un grupo hidroxilo al tercer carbono del grupo CoA y un hidrógeno en el segundo carbono del grupo CoA. La hidroxiacil-CoA deshidrogenasa elimina el hidrógeno del grupo hidroxilo recién unido y en el proceso produce un NADH. En el paso final, la cetoacil-CoA tiolasa une un grupo CoA al tercer carbono por debajo del grupo CoA, lo que da como resultado la formación de dos moléculas, una acetil-CoA y una acil-CoA que es dos carbonos más corta.

La regulación a largo plazo de la ACC depende de la regulación de su expresión génica. Varios factores de transcripción pueden regular la expresión del gen ACC, incluida la proteína de unión al elemento regulador de esterol (SREBP1a y SREBP1c) y la proteína de unión al elemento de respuesta a carbohidratos (ChREBP) [8]. La SREBP está regulada por la insulina, que promueve la escisión del retículo endoplásmico SREBP1c y su translocación al núcleo, lo que conduce a la estimulación de la expresión de ACC. Además, los factores de transcripción, el receptor activado por proliferador de peroxisomas y el coactivador gamma 1 (PGC-1) & alfa y & beta pueden estimular la expresión de SREBP1a y SREBP1c, los cuales tienen un papel vital en la lipogénesis. La expresión de ChREBP puede ser inducida por altas concentraciones de glucosa, lo que da como resultado que la ChREBP activada promueva la expresión de ACC1 y ácido graso sintasa [8,9]. El factor respiratorio nuclear 1 (NRF-1) es un modulador principal de la expresión de proteínas mitocondriales y la biogénesis mitocondrial, los cuales son importantes para una mayor capacidad de oxidación beta y de ácidos grasos mitocondriales [10]. Por ejemplo, Adam et al. demostraron que la sobreexpresión de NRF-1 da como resultado la inhibición de la actividad promotora del gen ACC2 en el corazón de los mamíferos, lo que aumenta las tasas de oxidación beta y de ácidos grasos mitocondriales, lo que promueve la capacidad energética intracelular general [10].

La descarboxilasa de malonil-CoA (MCD) es la enzima responsable de la descarboxilación de malonil-CoA a acetil-CoA [1]. Generalmente, el nivel de malonil-CoA disminuye cuando la actividad de MCD aumenta, lo que resulta en una tasa elevada de oxidación de ácidos grasos. Se ha informado de que las proteínas quinasas que fosforilan e inhiben la ACC podrían activar la MCD [1]. Sin embargo, la MCD parece estar regulada principalmente por medios transcripcionales (discutidos más adelante). Por lo tanto, MCD y ACC parecen trabajar en armonía para regular el grupo de malonil-CoA que puede inhibir CPT1 [1].

Carnitina palmitoil transferasa mitocondrial (CPT):

La isoforma CPT, CPT1, reside en la superficie interna de la membrana mitocondrial externa y es un sitio principal de regulación de la captación de ácidos grasos mitocondriales [1]. Como se mencionó, CPT1 es inhibido de manera potente por malonil-CoA, el producto de ACC que se une al lado citosólico de CPT1. Los mamíferos expresan tres isoformas de CPT1, que están codificadas por diferentes genes. La isoforma hepática (CPT1 & alfa), la isoforma muscular (CPT1 & beta) y una tercera isoforma de CPT1 (CPT1c), que se expresa principalmente en el cerebro y los testículos [9]. Más específicamente, el corazón expresa dos isoformas de CPT1, una isoforma de 82 KDa (CPT1 y alfa) y la isoforma predominante de 88 KDa (CPT1 y beta) (que tiene la mayor sensibilidad a la inhibición de malonil-CoA). La insulina y la hormona tiroidea pueden regular la sensibilidad de CPT1 & alfa en el hígado, sin embargo, la isoforma CPT1 & beta no se ve afectada [9]. Estudios previos han informado que los niveles de malonil-CoA están inversamente correlacionados con los ácidos grasos y las tasas de beta-oxidación [1]. Además, los estudios en ratones knockout ACC2 sugieren dos grupos celulares separados de malonil-CoA, malonil-CoA producido por ACC1 (utilizado principalmente para lipogénesis) y un grupo citosólico de malonil-CoA producido por ACC2 involucrado en la regulación de CPT1 y ácidos grasos y beta. -oxidación [9].

Ácido graso mitocondrial y beta-oxidación

La vía de los ácidos grasos y la beta-oxidación:

El ácido graso y la beta-oxidación es el proceso de descomposición de una molécula de acil-CoA de cadena larga en moléculas de acetil-CoA. El número de acetil-CoA producido depende de la longitud de carbono del ácido graso que se está oxidando. Este proceso involucra una variedad de enzimas, siendo las cuatro enzimas principales involucradas en los ácidos grasos y la beta-oxidación, en orden, acil-CoA deshidrogenasa, enoil-CoA hidratasa, hidroxiacil-CoA deshidrogenasa y cetoacil-CoA tiolasa (figura 3) [11]. Al final de cada ciclo de oxidación & beta, se forman dos nuevas moléculas, una acetil-CoA y una acil-CoA que es dos carbonos más corta. Además, durante la β-oxidación se forman NADH y FADH2. Se produce un FADH2 durante la reacción catalizada por la acil-CoA deshidrogenasa. Se produce un NADH durante la reacción catalizada por hidroxiacil-CoA deshidrogenasa. El FADH2 y el NADH producidos durante el proceso de ácido graso y beta-oxidación son utilizados por la cadena de transporte de electrones para producir ATP. Existen diferentes isoformas de estas enzimas de la β-oxidación, que tienen diferentes afinidades por diferentes longitudes de cadena de ácidos grasos. Por ejemplo, existe una acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga, una acil-CoA deshidrogenasa de cadena larga, una acil-CoA deshidrogenasa de cadena media y una acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta. Curiosamente, las isoformas enoil-CoA hidratasa, hidroxiacil-CoA deshidrogenasa y cetoacil-CoA específicas para ácidos grasos de cadena larga forman un complejo enzimático en la membrana mitocondrial interna.

figura 3. Sitios clave de regulación de ácidos grasos y beta-oxidación

El ácido graso y la beta-oxidación están regulados en múltiples niveles. Esta figura muestra algunas de las formas en que se regulan los ácidos grasos y la beta-oxidación. 1.La regulación puede ocurrir al nivel de entrada de ácidos grasos en la célula. AMPK, PKC y PPAR & gamma regulan positivamente la actividad de CD36 / FATP. 2. La regulación también se produce mediante la regulación de los niveles de acetil-CoA y malonil-CoA. La AMPK inhibe la ACC, lo que produce un aumento de los niveles de acetil-CoA / disminución de los niveles de malonil-CoA y un aumento de la oxidación de los ácidos grasos. La malonil-CoA inhibe la oxidación de los ácidos grasos al inhibir la CPT1. 3. La regulación transcripcional también está involucrada en la regulación de los ácidos grasos y la beta-oxidación. PGC-1 & alpha, un corregulador del factor de transcripción, y el factor de transcripción PPAR & alpha actúan en el núcleo para aumentar la transcripción de genes mitocondriales, genes de utilización de ácidos grasos y otros factores de transcripción.

Se requieren enzimas auxiliares para la oxidación beta de ácidos grasos insaturados y ácidos grasos de cadena impar. Los ácidos grasos impares se descomponen mediante una beta-oxidación en moléculas de acetil-CoA y propionil-CoA. Si bien la propionil-CoA podría metabolizarse a través de vías alternativas, se metaboliza principalmente en la célula a succinil-CoA por tres enzimas (propionil-CoA carboxilasa, metilmalonil-CoA epimerasa y metilmalonil-CoA mutasa) [11-14]. Esta succinil-CoA puede entrar en el ciclo de TCA. En comparación con los ácidos grasos pares, los ácidos grasos impares son poco frecuentes en la naturaleza [15]. Las dos enzimas auxiliares, enoil-CoA isomerasa y 2,4-dienoil-CoA reductasa son necesarias para la oxidación completa de los ácidos grasos insaturados [11]. Durante el ciclo de & beta-oxidación en el que el cisEl doble enlace comienza en el tercer carbono de la acil-CoA, el primer paso implica la isomerasa de enoil-CoA isomerasa antes de que la enoil-CoA hidratasa, y las otras dos enzimas, puedan actuar sobre la acil-CoA. Un doble enlace en un carbono de número par requiere ambas enzimas auxiliares. Una vez que el doble enlace está en el cuarto carbono de la acil-CoA al comienzo de un ciclo de oxidación beta, comienza a oxidarse. Después de la acción de la acil-CoA deshidrogenasa, la 2,4-dienoil CoA reductasa actúa sobre la acil-CoA seguida de la enoil-CoA isomerasa. Entonces, la enoil-CoA hidratasa actúa sobre la acil-CoA y el proceso reanuda su orden normal.

Control alostérico de ácidos grasos y beta-oxidación:

La actividad de las enzimas de los ácidos grasos y la beta-oxidación se ve afectada por el nivel de los productos de sus reacciones [16]. Cada una de las enzimas de oxidación beta β es inhibida por el intermedio graso específico de acil-CoA que produce [17]. Curiosamente, la 3-cetoacil-CoA también puede inhibir la enoil-CoA hidratasa y la acil-CoA deshidrogenasa [17]. La & beta-oxidación también puede regularse alostéricamente por la relación de NADH / NAD + y el nivel de acetil-CoA / CoA. Un aumento en las relaciones NADH / NAD + o acetil-CoA / CoA da como resultado la inhibición de los ácidos grasos y la beta-oxidación. Se ha demostrado específicamente que los aumentos en la relación acetil-CoA / CoA conducen a una inhibición por retroalimentación de la cetoacil-CoA tiolasa [16].

Los ácidos grasos y la beta-oxidación también pueden ocurrir en los peroxisomas. En los animales, se cree que los peroxisomas son importantes en la degradación inicial de los ácidos grasos de cadena muy larga y los ácidos grasos ramificados con metilo [11]. Las enzimas implicadas en la oxidación de los ácidos grasos en los peroxisomas son diferentes de las mitocondrias. Una diferencia importante es la acil-CoA oxidasa, la primera enzima en peroxisoma y beta-oxidación, que transfiere el hidrógeno al oxígeno produciendo H2O2 en lugar de producir FADH2. El h2O2 se descompone en agua por la catalasa. Es importante destacar que los intermedios grasos de acil-CoA formados durante la β-oxidación son los mismos en los peroxisomas y las mitocondrias. Los peroxisomas también contienen las enzimas necesarias para la oxidación alfa, que son necesarias para la oxidación de algunos ácidos grasos con ramificaciones de metilo.

Regulación transcripcional de ácidos grasos y beta-oxidación:

Las proteínas implicadas en los ácidos grasos y la beta-oxidación están reguladas por mecanismos tanto transcripcionales como postranscripcionales. Hay varios factores de transcripción que regulan la expresión de estas proteínas. Los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) y un factor de transcripción coactivador PGC-1 & alpha son los reguladores transcripcionales más conocidos de ácidos grasos y beta-oxidación [18]. Los PPAR y el receptor de retinoide X se heterodimerizan y se unen a los promotores de genes que contienen el elemento de respuesta PPAR [18]. Ejemplos de proteínas involucradas en ácidos grasos y beta-oxidación que están reguladas transcripcionalmente por los PPAR incluyen FATP, acil-CoA sintetasa (ACS), CD36 / FAT, MCD, CPT1, acil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCAD) y media acil-CoA deshidrogenasa de cadena (MCAD) [18]. El receptor alfa relacionado con el estrógeno (ERR y alfa) también se ha implicado en la regulación de la oxidación beta y de los ácidos grasos, habiéndose demostrado que también regula la transcripción del gen que codifica MCAD [18]. Los ligandos que se unen y modulan la actividad de PPAR & alfa, & delta y & gamma incluyen ácidos grasos [18].

Los genes regulados por cada uno de los PPAR varían entre los tipos de tejidos. Por ejemplo, PPAR y delta del músculo esquelético, pero no PPAR y alfa, regula al alza la expresión de CPT1 [19]. Las isoformas de PPAR también se expresan de forma diferencial entre los tipos de tejido [18]. Mientras que la proteína PPAR & delta tiende a expresarse de forma ubicua, PPAR & alpha se expresa predominantemente en tejidos altamente metabólicos (es decir, corazón, músculo esquelético e hígado) y PPAR & gamma se expresa predominantemente en tejidos como el tejido adiposo [18]. Hasta hace poco, no se creía que PPAR y gamma desempeñaran un papel significativo en la regulación de los ácidos grasos y la beta-oxidación. Sin embargo, estudios recientes de knockout y sobreexpresión han sugerido que PPAR y gamma pueden tener un papel en la regulación de los ácidos grasos y la beta-oxidación. La sobreexpresión de PPAR y gamma en el músculo cardíaco da como resultado un aumento de los niveles de ARNm de ácidos grasos y proteínas de oxidación beta [20].

El coactivador transcripcional PGC-1 & alpha se une y aumenta la actividad de los PPAR y ERR & alpha para regular los ácidos grasos y la beta-oxidación [21]. PGC-1 & alpha modula la actividad de varios factores de transcripción que pueden aumentar la expresión de proteínas implicadas en la oxidación beta y de ácidos grasos, el ciclo del TCA y la cadena de transporte de electrones. Por ejemplo, el aumento de la expresión de la proteína PGC-1 y alfa induce una biogénesis mitocondrial masiva en el músculo esquelético [21].

PGC-1 & alpha está regulada tanto a nivel genético como proteico. AMPK aumenta la actividad de la proteína PGC-1 y alfa preexistente a través de dos mecanismos propuestos. La primera es mediante la fosforilación de PGC-1 & alfa en los residuos de treonina y serina que da como resultado un aumento general de la actividad de PGC-1 & alfa [22]. AMPK también puede aumentar la actividad de PGC-1 & alpha activando sirtuin 1 (SIRT1). SIRT1 puede desacetilar PGC-1 & alpha, aumentando su actividad [22]. Se cree que AMPK aumenta los niveles de ARNm de PGC-1 y alfa regulando la unión de factores de transcripción a secuencias específicas ubicadas en el promotor del gen PGC-1 y alfa que incluyen dos sitios MEF, un sitio de elemento de respuesta de cAMP (CRE) y la región GATA / Ebox [22]. AMPK regula los sitios MEF mediante la fosforilación de GEF, una proteína que puede mediar el movimiento de MEF2 hacia el núcleo [22]. AMPK puede aumentar la unión al sitio CRE mediante la fosforilación de la proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc (CREB) 1 y otros miembros de la familia CREB que se unen a las regiones promotoras de CRE [22]. Como otro ejemplo, los ácidos grasos libres también pueden regular la expresión de la proteína PGC-1 & alfa. Por ejemplo, una dieta alta en grasas puede elevar los niveles de PGC-1 & alfa en el músculo esquelético de rata [23].

Conclusiones

El ácido graso y la beta-oxidación son las principales vías metabólicas responsables de la degradación mitocondrial de la acil-CoA de cadena larga en acetil-CoA. Este proceso implica muchos pasos que están regulados a nivel transcripcional y postranscripcional. La regulación transcripcional implica PPAR, SREBP1 y PGC-1 & alfa, mientras que el nivel postranscripcional implica principalmente el control alostérico de los ácidos grasos & beta & ndashoxidación, así como la regulación ACC, MCD y CPT. Ambos mecanismos funcionan en armonía para asegurar un suministro continuo de acil-CoA de cadena larga para la oxidación beta y, y productos de oxidación beta para la producción de energía mitocondrial.

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Agradecimientos: GDL es científico de la Alberta Heritage Foundation for Medical Research


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Acetil-CoA carboxilasa es una enzima dependiente de biotina que cataliza la carboxilación irreversible de acetil-CoA para producir malonil-CoA. Malonil-CoA inhibe el paso de limitación de velocidad en beta-oxidación de ácidos grasos. La malonil-CoA inhibe la asociación de los ácidos grasos con la carnitina mediante la regulación de la enzima carnitina aciltransferasa.

La suplementación con biotina inhibiría la beta-oxidación y ayudaría con el alargamiento de la cadena en la biosíntesis de ácidos grasos.

He estado argumentando que los aumentos en la beta-oxidación que resultan de una mayor ingesta de polifenoles pueden conducir a dificultades en la esquizofrenia. Dadas las funciones duales de malonil-CoA al inhibir la beta-oxidación y ayudar con el alargamiento de los ácidos grasos si hay una beta-oxidación excesiva, podría haber dificultades en el alargamiento de los ácidos grasos. La biotina suplementaria disminuiría la beta-oxidación y aumentaría el alargamiento de los ácidos grasos, lo que iría en la dirección correcta. La biotina no se complementaría al mismo tiempo que el ácido pantoténico, ya que el ácido pantoténico es un inhibidor competitivo del transporte de biotina.


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