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¿Cuál es el efecto de la concentración de potasio extracelular sobre la frecuencia cardíaca y la velocidad de conducción?


Si aumenta la concentración de potasio extracelular que rodea a un miocito, el gradiente de potasio a través de la membrana celular disminuye y, por lo tanto, el potencial de membrana en reposo se volverá más positivo. De manera similar, si el potasio extracelular disminuye, el potencial de membrana en reposo será más negativo.

Teniendo esto en cuenta, ¿cómo cambia la frecuencia cardíaca cuando la concentración de potasio extracelular aumenta / disminuye?


La concentración patológica de potasio promueve la arritmia.

Potasio extracelular aumentado inactiva $ Na ^ + $ canales y abre $ K ^ + $ canales, lo que hace que las células se vuelvan refractarias [1]:

Los niveles elevados de potasio extracelular dan como resultado la despolarización de los potenciales de membrana de las células debido al aumento del potencial de equilibrio del potasio. Esta despolarización abre algunos canales de sodio activados por voltaje, pero también aumenta la inactivación al mismo tiempo. Dado que la despolarización debida al cambio de concentración es lenta, nunca genera un potencial de acción por sí misma, sino que produce acomodación. Por encima de cierto nivel de potasio, la despolarización inactiva los canales de sodio, abre los canales de potasio, por lo que las células se vuelven refractarias. Esto conduce al deterioro de los sistemas de órganos neuromusculares, cardíacos y gastrointestinales. Lo más preocupante es el deterioro de la conducción cardíaca que puede provocar fibrilación ventricular o asistolia.

Potasio extracelular disminuido conduce a la hiperpolarización [2]:

Los niveles más bajos de potasio en el espacio extracelular causarán hiperpolarización del potencial de membrana en reposo. Como resultado, se requiere un estímulo mayor de lo normal para la despolarización de la membrana con el fin de iniciar un potencial de acción.

En el corazón, la hipopotasemia causa hiperpolarización en el potencial de membrana en reposo de los miocitos. Los potenciales de membrana más negativos en la aurícula pueden causar arritmias debido a una recuperación más completa de la inactivación de los canales de sodio, lo que hace menos probable la activación de un potencial de acción. Además, el potasio extracelular reducido (paradójicamente) inhibe la actividad del $ I_ {Kr} $ corriente de potasio y retrasa la repolarización ventricular. Esta repolarización retardada puede promover arritmias reentrantes.


Referencias:

  1. Colaboradores de Wikipedia, "Hyperkalemia", Wikipedia, The Free Encyclopedia, http://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Hyperkalemia&oldid=612096441 (consultado el 12 de julio de 2014).
  2. Colaboradores de Wikipedia, "Hypokalemia", Wikipedia, The Free Encyclopedia, http://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Hypokalemia&oldid=612818488 (consultado el 12 de julio de 2014).

Los efectos de los fármacos antiarrítmicos, la frecuencia de estimulación y el potencial de membrana en reposo inducido por potasio cambian sobre la velocidad de conducción y dV / dtmax en el miocardio de cobaya.

Para la propagación unidimensional, la teoría del cable predice una relación no lineal entre Vmax y la velocidad de conducción y, en condiciones experimentales, Vmax y la velocidad de conducción pueden cambiar en direcciones opuestas. Utilizando técnicas estándar de microelectrodos, hemos medido Vmax y velocidad de conducción en los músculos papilares de cobaya expuestos a tetrodotoxina y bajo contenido de sodio (agentes que se espera que disminuyan principalmente, directamente, la corriente de entrada rápida), aumento de potasio extracelular (un agente que reduce la corriente de entrada rápida). al menos parcialmente por inactivación mediada por despolarización del potencial de membrana en reposo) y, en una amplia gama de frecuencias de estimulación, los fármacos antiarrítmicos quinidina, lidocaína y procainamida. En todos los casos, excepto en la región de "conducción sobrenormal" inducida por potasio entre 5,4 y 9 mM, Vmax y la velocidad de conducción variaron según lo predicho por la teoría del cable unidimensional, es decir, los cambios en Vmax siempre fueron proporcionales a los cambios en el cuadrado de Velocidad de conducción. Concluimos que la relación entre Vmax y la velocidad de conducción predicha por la teoría del cable ocurre experimentalmente en el músculo papilar de cobaya sometido a fármacos antiarrítmicos de uso común y otras intervenciones que se espera que reduzcan la corriente de entrada de sodio. Esta relación puede ser útil para aplicar los efectos conocidos de los fármacos sobre Vmax a la propagación del potencial de acción.


¿Cuál es el efecto de la concentración de potasio extracelular sobre la frecuencia cardíaca y la velocidad de conducción? - biología

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Contenido

Figura 1: Concentraciones de iones intra y extracelulares (mmol / L)
Elemento Ion Extracelular Intracelular Proporción
Sodio Na + 135 - 145 10 14:1
Potasio K + 3.5 - 5.0 155 1:30
Cloruro Cl - 95 - 110 10 - 20 4:1
Calcio Ca 2+ 2 10 −4 2 x 10 4: 1
Aunque el contenido de Ca 2+ intracelular es de aproximadamente 2 mM, la mayor parte está unido o secuestrado en orgánulos intracelulares (mitocondrias y retículo sarcoplásmico). [5]

Similar al músculo esquelético, el potencial de membrana en reposo (voltaje cuando la célula no está excitada eléctricamente) de las células ventriculares es de alrededor de -90 milivoltios (mV 1 mV = 0,001 V), es decir, el interior de la membrana es más negativo que el exterior. Los principales iones que se encuentran fuera de la célula en reposo son sodio (Na +) y cloruro (Cl -), mientras que dentro de la célula es principalmente potasio (K +). [6]

El potencial de acción comienza cuando el voltaje se vuelve más positivo, esto se conoce como despolarización y se debe principalmente a la apertura de los canales de sodio que permiten que el Na + fluya hacia la célula. Después de un retraso (conocido como período refractario absoluto, ver más abajo), se produce la terminación del potencial de acción, cuando se abren los canales de potasio, lo que permite que el K + salga de la célula y hace que el potencial de membrana vuelva a ser negativo, lo que se conoce como repolarización. Otro ion importante es el calcio (Ca 2+), que se puede encontrar tanto fuera de la célula como dentro de la célula, en un depósito de calcio conocido como retículo sarcoplásmico (SR). La liberación de Ca 2+ del SR, a través de un proceso llamado liberación de calcio inducida por calcio, es vital para la fase de meseta del potencial de acción (ver la fase 2, a continuación) y es un paso fundamental en el acoplamiento de la excitación-contracción cardíaca. [7]

Existen importantes diferencias fisiológicas entre las células que generan espontáneamente el potencial de acción (células marcapasos, por ejemplo, SAN) y las que simplemente lo conducen (células que no son marcapasos, por ejemplo, miocitos ventriculares). Las diferencias específicas en los tipos de canales iónicos expresados ​​y los mecanismos por los que se activan dan como resultado diferencias en la configuración de la forma de onda del potencial de acción, como se muestra en la figura 2.

El modelo estándar utilizado para comprender el potencial de acción cardíaco es el del miocito ventricular. A continuación se describen las cinco fases del potencial de acción de los miocitos ventriculares, con referencia también al potencial de acción de la SAN.

Fase 4 Editar

En el miocito ventricular, la fase 4 ocurre cuando la célula está en reposo, en un período conocido como diástole. En la celda estándar sin marcapasos, el voltaje durante esta fase es más o menos constante, aproximadamente a -90 mV. [8] El potencial de membrana en reposo resulta del flujo de iones que han entrado en la célula (por ejemplo, sodio y calcio) y los iones que han salido de la célula (por ejemplo, potasio, cloruro y bicarbonato) están perfectamente equilibrados.

La fuga de estos iones a través de la membrana se mantiene mediante la actividad de bombas que sirven para mantener la concentración intracelular más o menos constante, por ejemplo, los iones sodio (Na +) y potasio (K +) son mantenidos por los iones sodio- bomba de potasio que utiliza energía (en forma de trifosfato de adenosina (ATP)) para mover tres Na + fuera de la célula y dos K ​​+ dentro de la célula. Otro ejemplo es el intercambiador de sodio-calcio que elimina un Ca 2+ de la célula por tres Na + en la célula. [9]

Durante esta fase, la membrana es más permeable al K +, que puede viajar dentro o fuera de la célula a través de canales de fuga, incluido el canal de potasio rectificador hacia adentro. [10] Por lo tanto, el potencial de membrana en reposo está determinado principalmente por el potencial de equilibrio de K + y se puede calcular utilizando la ecuación de voltaje de Goldman-Hodgkin-Katz.

Sin embargo, las células marcapasos nunca están en reposo. En estas células, la fase 4 también se conoce como potencial de marcapasos. Durante esta fase, el potencial de membrana se vuelve lentamente más positivo, hasta que alcanza un valor establecido (alrededor de -40 mV conocido como potencial umbral) o hasta que es despolarizado por otro potencial de acción, proveniente de una célula vecina.

Se cree que el potencial del marcapasos se debe a un grupo de canales, denominados canales HCN (activados por hiperpolarización activados por nucleótidos cíclicos). Estos canales se abren a voltajes muy negativos (es decir, inmediatamente después de la fase 3 del potencial de acción anterior, ver más abajo) y permiten el paso de K + y Na + a la celda. Debido a su inusual propiedad de ser activados por potenciales de membrana muy negativos, el movimiento de iones a través de los canales de HCN se conoce como la corriente divertida (ver más abajo). [11]

Otra hipótesis sobre el potencial del marcapasos es el "reloj de calcio". Aquí, el calcio se libera del retículo sarcoplásmico, dentro de la célula. Este calcio luego aumenta la activación del intercambiador de sodio-calcio, lo que resulta en un aumento en el potencial de membrana (a medida que se introduce una carga +3 en la célula (por el 3Na +) pero solo una carga +2 sale de la célula (por el Ca 2+) por lo tanto, hay una carga neta de +1 que ingresa a la celda). Este calcio luego se bombea de regreso a la célula y nuevamente al SR a través de bombas de calcio (incluido el SERCA). [12]

Fase 0 Editar

Esta fase consiste en un cambio rápido y positivo de voltaje a través de la membrana celular (despolarización) que dura menos de 2 ms, en las células ventriculares y 10/20 ms en las células SAN. [13] Esto ocurre debido a un flujo neto de carga positiva hacia la celda.

En las células que no son marcapasos (es decir, células ventriculares), esto se produce predominantemente por la activación de los canales de Na +, lo que aumenta la conductancia de la membrana (flujo) de Na + (gN / A). Estos canales se activan cuando llega un potencial de acción de una célula vecina, a través de uniones gap. Cuando esto sucede, el voltaje dentro de la celda aumenta ligeramente. Si este aumento de voltaje alcanza un cierto valor (potencial umbral

-70 mV) hace que se abran los canales de Na +. Esto produce una mayor entrada de sodio en la célula, aumentando rápidamente el voltaje aún más (para

+50 mV [6], es decir, hacia el potencial de equilibrio de Na +). Sin embargo, si el estímulo inicial no es lo suficientemente fuerte y no se alcanza el potencial umbral, los canales rápidos de sodio no se activarán y no se producirá un potencial de acción, esto se conoce como la ley de todo o nada. [14] [15] La entrada de iones de calcio (Ca 2+) a través de los canales de calcio de tipo L también constituye una parte menor del efecto de despolarización. [16] La pendiente de la fase 0 en la forma de onda del potencial de acción (ver figura 2) representa la tasa máxima de cambio de voltaje del potencial de acción cardíaco y se conoce como dV / dtmax.

En las células marcapasos (p. Ej., Células del nódulo sinoauricular), sin embargo, el aumento del voltaje de la membrana se debe principalmente a la activación de los canales de calcio de tipo L. Estos canales también se activan por un aumento de voltaje, sin embargo, esta vez se debe al potencial del marcapasos (fase 4) o al potencial de acción que se aproxima. Los canales de calcio de tipo L se activan hacia el final del potencial de marcapasos (y por lo tanto contribuyen a las últimas etapas del potencial de marcapasos). Los canales de calcio de tipo L se activan más lentamente que los canales de sodio, en la célula ventricular, por lo tanto, la pendiente de despolarización en la forma de onda del potencial de acción del marcapasos es menos pronunciada que en la forma de onda del potencial de acción sin marcapasos. [8] [17]

Fase 1 Editar

Esta fase comienza con la inactivación rápida de los canales de Na + por la puerta interior (puerta de inactivación), reduciendo el movimiento de sodio hacia la célula. Al mismo tiempo, los canales de potasio (llamados Ia 1) se abren y cierran rápidamente, lo que permite un breve flujo de iones de potasio fuera de la célula, lo que hace que el potencial de membrana sea ligeramente más negativo. Esto se conoce como una "muesca" en la forma de onda del potencial de acción. [8]

No hay una fase 1 obvia presente en las células marcapasos.

Fase 2 Editar

Esta fase también se conoce como fase de "meseta" debido a que el potencial de membrana permanece casi constante, ya que la membrana comienza a repolarizarse lentamente. Esto se debe al casi equilibrio de carga que entra y sale de la celda. Durante esta fase, los canales de potasio rectificadores retardados permiten que el potasio salga de la célula, mientras que los canales de calcio de tipo L (activados por el flujo de sodio durante la fase 0) permiten el movimiento de iones de calcio hacia el interior de la célula. Estos iones de calcio se unen y abren más canales de calcio (llamados receptores de rianodina) ubicados en el retículo sarcoplásmico dentro de la célula, lo que permite el flujo de calcio fuera del SR. Estos iones de calcio son responsables de la contracción del corazón. El calcio también activa los canales de cloruro llamados Ia 2, que permiten que Cl - ingrese a la celda. El movimiento de Ca 2+ se opone al cambio de voltaje de repolarización causado por K + y Cl - [ cita necesaria ]. Además de esto, el aumento de la concentración de calcio aumenta la actividad del intercambiador de sodio-calcio, y el aumento de sodio que ingresa a la célula aumenta la actividad de la bomba de sodio-potasio. El movimiento de todos estos iones da como resultado que el potencial de membrana permanezca relativamente constante. [18] [8] Esta fase es responsable de la gran duración del potencial de acción y es importante para prevenir latidos cardíacos irregulares (arritmia cardíaca).

No hay una fase de meseta presente en los potenciales de acción del marcapasos.

Fase 3 Editar

Durante la fase 3 (la fase de "repolarización rápida") del potencial de acción, los canales de Ca 2+ de tipo L se cierran, mientras que el rectificador retardado lento (IKansas) Los canales de K + permanecen abiertos a medida que se abren más canales de fuga de potasio. Esto asegura una corriente positiva de salida neta, correspondiente a un cambio negativo en el potencial de membrana, lo que permite que se abran más tipos de canales de K +. Estos son principalmente los canales de K + del rectificador retardado rápido (IKr) y la corriente de K + rectificadora hacia adentro, IK1. Esta corriente positiva neta hacia el exterior (igual a la pérdida de carga positiva de la celda) hace que la celda se repolarice. Los canales de K + del rectificador retardado se cierran cuando el potencial de membrana se restablece a aproximadamente -85 a -90 mV, mientras que yoK1 permanece conduciendo durante la fase 4, lo que ayuda a establecer el potencial de membrana en reposo [19]

Las bombas iónicas, como se discutió anteriormente, como el intercambiador de sodio-calcio y la bomba de sodio-potasio, restauran las concentraciones de iones a los estados equilibrados del potencial de acción previa. Esto significa que se bombea el calcio intracelular, responsable de la contracción de los miocitos cardíacos. Una vez que se pierde, la contracción se detiene y las células miocíticas se relajan, lo que a su vez relaja el músculo cardíaco.

Durante esta fase, el potencial de acción se compromete fatalmente con la repolarización. Esto comienza con el cierre de los canales de Ca 2+ tipo L, mientras que los canales de K + (de la fase 2) permanecen abiertos. Los principales canales de potasio implicados en la repolarización son los rectificadores retardados (IKr) y yoKansas) así como el rectificador interno (IK1). En general, hay una corriente positiva neta hacia el exterior, que produce un cambio negativo en el potencial de membrana. [18] Los canales rectificadores retardados se cierran cuando el potencial de membrana se restablece al potencial de reposo, mientras que los canales rectificadores internos y las bombas de iones permanecen activos durante la fase 4, restableciendo las concentraciones de iones en reposo. Esto significa que el calcio utilizado para la contracción muscular se bombea fuera de la célula, lo que produce una relajación muscular.

En el nódulo sinoauricular, esta fase también se debe al cierre de los canales de calcio tipo L, lo que impide el flujo hacia adentro de Ca 2+ y la apertura de los canales de potasio rectificadores rápidos retardados (IKr). [20]

Las células cardíacas tienen dos períodos refractarios, el primero desde el comienzo de la fase 0 hasta la mitad de la fase 3, esto se conoce como el período refractario absoluto durante el cual es imposible que la célula produzca otro potencial de acción. A esto le sigue inmediatamente, hasta el final de la fase 3, un período refractario relativo, durante el cual se requiere un estímulo más fuerte de lo habitual para producir otro potencial de acción. [21] [22]

Estos dos períodos refractarios son causados ​​por cambios en los estados de los canales de sodio y potasio. La rápida despolarización de la célula, durante la fase 0, hace que el potencial de membrana se acerque al potencial de equilibrio del sodio (es decir, el potencial de membrana en el que el sodio ya no entra ni sale de la célula). A medida que el potencial de membrana se vuelve más positivo, los canales de sodio se cierran y bloquean, esto se conoce como el estado "inactivo". Durante este estado, los canales no se pueden abrir independientemente de la fuerza del estímulo excitador; esto da lugar al período refractario absoluto. El período refractario relativo se debe a la fuga de iones potasio, lo que hace que el potencial de membrana sea más negativo (es decir, está hiperpolarizado), esto restablece los canales de sodio abriendo la puerta de inactivación, pero dejando el canal cerrado. Esto significa que es posible iniciar un potencial de acción, pero se requiere un estímulo más fuerte de lo normal. [23]

Las uniones de brecha permiten que el potencial de acción se transfiera de una celda a la siguiente (se dice que par eléctricamente células cardíacas vecinas). Están hechos de la familia de proteínas conexinas, que forman un poro a través del cual pueden pasar los iones (incluidos Na +, Ca 2+ y K +). Como el potasio es más alto dentro de la célula, es principalmente potasio el que pasa. Este aumento de potasio en la célula vecina hace que el potencial de membrana aumente ligeramente, activando los canales de sodio e iniciando un potencial de acción en esta célula. (Un breve flujo de salida de Na + impulsado por gradiente químico a través de la conexión en el pico de despolarización provoca la conducción de la despolarización de célula a célula, no de potasio). [24] Estas conexiones permiten la conducción rápida del potencial de acción por todo el corazón y son responsables de permitir todas las células de las aurículas se contraerán juntas, así como todas las células de los ventrículos. [25] La contracción descoordinada de los músculos del corazón es la base de la arritmia y la insuficiencia cardíaca. [26]

Figura 3: Corrientes importantes durante el potencial de acción del ventrículo cardíaco [27]
Actual (I) proteína de la subunidad α gen de la subunidad α Fase / rol
Na + IN / A N / AV1.5 SCN5A [28] 0
Ca 2+ ICalifornia) CaliforniaV1.2 CACNA1C [29] 0-2
K + Ia 1 KV4.2/4.3 KCND2 / KCND3 1, muesca
K + IKansas KV7.1 KCNQ1 2,3
K + IKr KV11,1 (hERG) KCNH2 3
K + IK1 Kir2.1/2.2/2.3 KCNJ2 / KCNJ12 / KCNJ4 3,4
Na +, Ca 2+ INaCa 3Na + -1Ca 2+ -intercambiador NCX1 (SLC8A1) homeostasis iónica
Na +, K + INaK 3Na + -2K + -ATPase ATP1A homeostasis iónica
Ca 2+ IpCa ATPasa transportadora de Ca 2+ ATP1B homeostasis iónica

Los canales de iones son proteínas que cambian de forma en respuesta a diferentes estímulos para permitir o prevenir el movimiento de iones específicos a través de una membrana (se dice que son selectivamente permeables). Los estímulos, que pueden provenir del exterior o del interior de la célula, pueden incluir la unión de una molécula específica a un receptor en el canal (también conocido como canales iónicos activados por ligando) o un cambio en el potencial de membrana alrededor del canal. detectado por un sensor (también conocido como canales iónicos activados por voltaje) y puede actuar para abrir o cerrar el canal. El poro formado por un canal de iones es acuoso (lleno de agua) y permite que el ión viaje rápidamente a través de la membrana. [30] Los canales de iones pueden ser selectivos para iones específicos, por lo que hay canales específicos de Na +, K +, Ca 2+ y Cl. También pueden ser específicos para una determinada carga de iones (es decir, positivos o negativos). [31]

Cada canal está codificado por un conjunto de instrucciones de ADN que le indican a la célula cómo hacerlo. Estas instrucciones se conocen como gen. La Figura 3 muestra los importantes canales iónicos involucrados en el potencial de acción cardíaco, la corriente (iones) que fluye a través de los canales, sus principales subunidades proteicas (bloques de construcción del canal), algunos de sus genes controladores que codifican su estructura y las fases. están activos durante el potencial de acción cardíaco. Algunos de los canales iónicos más importantes implicados en el potencial de acción cardíaco se describen brevemente a continuación.

Canales regulados por nucleótidos cíclicos activados por hiperpolarización (HCN) Editar

Ubicados principalmente en las células marcapasos, estos canales se activan a potenciales de membrana muy negativos y permiten el paso de Na + y K + a la célula (este movimiento se conoce como una corriente divertida, IF). Estos canales catiónicos (iones cargados positivamente), poco selectivos, conducen más corriente a medida que el potencial de membrana se vuelve más negativo (hiperpolarizado). La actividad de estos canales en las células SAN hace que el potencial de membrana se despolarice lentamente y, por lo tanto, se cree que son responsables del potencial del marcapasos. Los nervios simpáticos afectan directamente estos canales, lo que resulta en un aumento de la frecuencia cardíaca (ver más abajo). [32] [11]

El canal rápido de Na + Editar

Estos canales de sodio dependen del voltaje y se abren rápidamente debido a la despolarización de la membrana, que generalmente ocurre en las células vecinas, a través de uniones gap. Permiten un rápido flujo de sodio hacia la célula, despolarizando la membrana por completo e iniciando un potencial de acción. A medida que aumenta el potencial de membrana, estos canales se cierran y bloquean (se vuelven inactivos). Debido a la entrada rápida de iones de sodio (fase 0 pronunciada en la forma de onda del potencial de acción), la activación e inactivación de estos canales ocurre casi exactamente al mismo tiempo. Durante el estado de inactivación, el Na + no puede pasar (período refractario absoluto). Sin embargo, comienzan a recuperarse de la inactivación a medida que el potencial de membrana se vuelve más negativo (período refractario relativo).

Canales de potasio Editar

Los dos tipos principales de canales de potasio en las células cardíacas son los rectificadores internos y los canales de potasio activados por voltaje.

Rectificación interna de los canales de potasio (Kir) favorecer el flujo de K + hacia la celda. Este influjo de potasio, sin embargo, es mayor cuando el potencial de membrana es más negativo que el potencial de equilibrio para K + (

-90 mV). A medida que el potencial de membrana se vuelve más positivo (es decir, durante la estimulación celular de una célula vecina), el flujo de potasio hacia la célula a través del Kir disminuye. Por lo tanto, Kir es responsable de mantener el potencial de membrana en reposo e iniciar la fase de despolarización. Sin embargo, a medida que el potencial de membrana continúa volviéndose más positivo, el canal comienza a permitir el paso de K + fuera de la celda. Este flujo hacia afuera de iones de potasio en los potenciales de membrana más positivos significa que el Kir también puede ayudar en las etapas finales de la repolarización. [33] [34]

Los canales de potasio dependientes de voltaje (Kv) se activan por despolarización. Las corrientes producidas por estos canales incluyen la corriente de salida transitoria de potasio. Ia 1. Esta corriente tiene dos componentes. Ambos componentes se activan rápidamente, pero Ia, rápido inactiva más rápidamente que Imuy lento. Estas corrientes contribuyen a la fase de repolarización temprana (fase 1) del potencial de acción.

Otra forma de canales de potasio activados por voltaje son los canales de potasio rectificadores retardados. Estos canales transportan corrientes de potasio que son responsables de la fase de meseta del potencial de acción, y se nombran en función de la velocidad a la que se activan: activando lentamente IKansas, activando rápidamente IKr y de activación ultrarrápida IKur. [35]

Canales de calcio Editar

Hay dos canales de calcio dependientes de voltaje dentro del músculo cardíaco: canales de calcio de tipo L ('L' de larga duración) y canales de calcio de tipo T ('T' de transitorio, es decir, corto). Los canales de tipo L son más comunes y están más densamente poblados dentro de la membrana del túbulo T de las células ventriculares, mientras que los canales de tipo T se encuentran principalmente dentro de las células auriculares y marcapasos, pero aún en menor grado que los canales de tipo L.

Estos canales responden a los cambios de voltaje a través de la membrana de manera diferente: los canales de tipo L se activan mediante potenciales de membrana más positivos, tardan más en abrirse y permanecen abiertos más tiempo que los canales de tipo T. Esto significa que los canales de tipo T contribuyen más a la despolarización (fase 0) mientras que los canales de tipo L contribuyen a la meseta (fase 2). [36]

La actividad eléctrica que se origina en el nódulo sinoauricular se propaga a través de la red His-Purkinje, la vía de conducción más rápida dentro del corazón. La señal eléctrica viaja desde el nodo sinoauricular (SAN), que estimula la contracción de las aurículas, hasta el nodo auriculoventricular (AVN), que ralentiza la conducción del potencial de acción, desde las aurículas hasta los ventrículos. Este retraso permite que los ventrículos se llenen completamente de sangre antes de la contracción. Luego, la señal pasa a través de un haz de fibras llamado haz de His, ubicado entre los ventrículos, y luego a las fibras de Purkinje en la parte inferior (vértice) del corazón, lo que provoca la contracción ventricular. Esto se conoce como el sistema de conducción eléctrica del corazón, ver figura 4.

Aparte de la SAN, las fibras AVN y Purkinje también tienen actividad de marcapasos y, por lo tanto, pueden generar espontáneamente un potencial de acción. Sin embargo, estas células generalmente no se despolarizan espontáneamente, simplemente porque la producción del potencial de acción en la SAN es más rápida. Esto significa que antes de que las fibras AVN o de Purkinje alcancen el potencial umbral para un potencial de acción, son despolarizadas por el impulso que se aproxima desde la SAN [37]. Esto se denomina "supresión de sobremarcha". [38] La actividad del marcapasos de estas células es vital, ya que significa que si el SAN fallara, el corazón podría continuar latiendo, aunque a una frecuencia más baja (AVN = 40-60 latidos por minuto, fibras de Purkinje = 20- 40 latidos por minuto). Estos marcapasos mantendrán vivo al paciente hasta que llegue el equipo de emergencia.

Un ejemplo de contracción ventricular prematura es el síndrome cardíaco atlético clásico. El entrenamiento sostenido de los atletas provoca una adaptación cardíaca donde la frecuencia de SAN en reposo es menor (a veces alrededor de 40 latidos por minuto). Esto puede conducir a un bloqueo auriculoventricular, donde la señal de la SAN se ve afectada en su camino hacia los ventrículos. Esto conduce a contracciones descoordinadas entre las aurículas y los ventrículos, sin el retraso correcto entre ellos y, en casos graves, puede provocar la muerte súbita. [39]

Regulación por el sistema nervioso autónomo Editar

La velocidad de producción del potencial de acción en las células marcapasos se ve afectada, pero no controlada por el sistema nervioso autónomo.

El sistema nervioso simpático (nervios dominantes durante la respuesta de lucha o huida del cuerpo) aumenta la frecuencia cardíaca (cronotropía positiva), al disminuir el tiempo para producir un potencial de acción en la SAN. Los nervios de la médula espinal liberan una molécula llamada noradrenalina, que se une y activa receptores en la membrana celular del marcapasos llamados adrenoceptores β1. Esto activa una proteína, llamada Gs-proteína (s para estimulantes). La activación de esta proteína G conduce a un aumento de los niveles de AMPc en la célula (a través de la vía de AMPc). El cAMP se une a los canales de HCN (ver arriba), aumentando la corriente divertida y, por lo tanto, aumentando la tasa de despolarización, durante el potencial del marcapasos. El aumento de cAMP también aumenta el tiempo de apertura de los canales de calcio de tipo L, aumentando la corriente de Ca 2+ a través del canal, acelerando la fase 0. [40]

El sistema nervioso parasimpático (los nervios dominantes mientras el cuerpo descansa y digiere) disminuye la frecuencia cardíaca (cronotropía negativa), al aumentar el tiempo necesario para producir un potencial de acción en el SAN. Un nervio llamado nervio vago, que comienza en el cerebro y viaja hasta el nódulo sinoauricular, libera una molécula llamada acetilcolina (ACh) que se une a un receptor ubicado en el exterior de la célula marcapasos, llamado receptor muscarínico M2. Esto activa una GI-proteína (I de inhibitoria), que está formada por 3 subunidades (α, β y γ) que, cuando se activan, se separan del receptor. Las subunidades β y γ activan un conjunto especial de canales de potasio, aumentando el flujo de potasio fuera de la célula y disminuyendo el potencial de membrana, lo que significa que las células marcapasos tardan más en alcanzar su valor umbral. [41] El GI-la proteína también inhibe la vía del AMPc, por lo tanto, reduce los efectos simpáticos causados ​​por los nervios espinales. [42]


Trastornos del potasio: hipopotasemia e hiperpotasemia

El potasio es el catión intracelular predominante. Los niveles normales de potasio sérico se encuentran entre 3,5 y 5,5 mEq / L. Esto es mucho menor que los niveles intracelulares que oscilan entre 140 y 150 mEq / L. La distribución de los niveles de potasio a través de las membranas celulares ayuda a determinar el potencial de la membrana en reposo, así como el momento de la despolarización de la membrana. Por lo tanto, los sistemas de órganos que dependen en gran medida de la despolarización de la membrana para funcionar son los más afectados por los cambios en los niveles séricos de potasio.

En la hipopotasemia, el potencial de membrana en reposo aumenta. Se prolongan tanto los potenciales de acción como los períodos refractarios. Los síntomas generalmente no se desarrollan a menos que los niveles de potasio sean menores de 3.0 mEq / L. Los siguientes signos y síntomas deberían generar preocupación por la hipopotasemia:

Manifestaciones del músculo esquelético y liso:

-Hipotonía y debilidad muscular

-Rabdomiólisis y mioglobinuria

En la hiperpotasemia, el potencial de membrana en reposo disminuye y la membrana se despolariza parcialmente. Inicialmente, esto aumenta la excitabilidad de la membrana. Sin embargo, con la despolarización prolongada, la membrana celular se volverá más refractaria y es menos probable que se despolarice por completo. Los siguientes signos y síntomas deberían generar preocupación por la hiperpotasemia:

-Bloqueo de rama y conducción auriculoventricular

Manifestaciones del músculo esquelético:

-Debilidad muscular ascendente

¿Qué causó el desarrollo de esta enfermedad en ese momento?

Las causas tanto de la hipopotasemia como de la hiperpotasemia se pueden clasificar en causas relacionadas con cambios en la ingesta, cambios en la excreción y cambios entre los espacios intracelular y extracelular.

Causas de hipopotasemia:

Ingesta reducida: la ingesta diaria de potasio es de 2 a 4 mEq / kg / día hasta 40-120 mEq / día en adultos. Debido a que los riñones pueden limitar significativamente la excreción de potasio, la hipopotasemia rara vez se desarrolla exclusivamente por una disminución de la ingesta de potasio.

Aumento de la excreción urinaria:

Aumento de la actividad mineralocorticoide: la aldosterona aumenta la reabsorción urinaria de sodio, lo que promueve la excreción pasiva de potasio en la orina.

Poliuria: si bien los riñones generalmente pueden reducir las concentraciones de potasio de 5 a 10 mEq / L, la producción de orina alta puede conducir a pérdidas excesivas de potasio.

Diuréticos: los diuréticos de asa, las tiazidas y los inhibidores de la anhidrasa carbónica pueden causar pérdida de potasio en la orina.

Alcalosis metabólica: los estados que conducen a un aumento de bicarbonato y, por lo tanto, a una mayor entrega de bicarbonato a los túbulos distales pueden conducir a la excreción pasiva de potasio.

Acidosis tubular renal (ATR): la ATR conduce al desplazamiento de potasio del espacio intracelular al extracelular y el consiguiente agotamiento corporal total de potasio, incluso cuando los niveles séricos de potasio pueden permanecer normales. Una vez que se inicia el tratamiento con reemplazo de bicarbonato, el verdadero estado hipopotasémico puede darse cuenta de que el aumento de la entrega de bicarbonato a los túbulos distales conducirá a una mayor excreción de potasio.

Hipomagnesemia: si bien los mecanismos no están claros, la hipomagnesemia sola puede causar una mayor pérdida de potasio en la orina.

Síndrome de Bartter: El síndrome de Bartter es una condición autosómica recesiva que conduce a retraso en el crecimiento, retraso en el desarrollo, aumento de los niveles de renina, hipopotasemia y alcalosis. En el síndrome de Bartter, hay alteración de la absorción de cloruro de sodio en la rama ascendente del asa de Henle.

Síndrome de Gitelman: el síndrome de Gitelman es una condición genética caracterizada por mutaciones en el cotransportador de cloruro de sodio sensible a tiazidas. El síndrome conduce a la pérdida de electrolitos de sodio, potasio, cloruro y magnesio. A diferencia del síndrome de Bartter, generalmente no hay retraso del crecimiento ni retraso en el desarrollo.

Aumento de las pérdidas distintas de las urinarias:

Gastrointestinal:
Los niveles de potasio en las heces pueden oscilar entre 10 y 80 mEq / L. La diarrea prolongada o grave puede provocar pérdidas de potasio e hipopotasemia clínicamente significativas.

Sudor: los niveles de potasio son de 5 a 10 mEq / L en el sudor. Las circunstancias que pueden conducir a pérdidas de potasio clínicamente significativas por el sudor incluyen ambientes muy calurosos, ejercicio extenuante y fibrosis quística.

Cambio de potasio al espacio intracelular:

Alcalosis: con el aumento del pH sérico, los iones de hidrógeno intracelulares pasarán al líquido extracelular para minimizar el aumento extracelular del pH. Para mantener la electroneutralidad, los iones de potasio entrarán en el espacio intracelular para reemplazar los iones de hidrógeno que salen.

Insulina: la insulina aumenta el transporte de potasio hacia el músculo esquelético y los hepatocitos.

Actividad beta-adrenérgica: tanto las catecolaminas endógenas como exógenas pueden aumentar el transporte de potasio a las células. El tratamiento con albuterol en aerosol para las exacerbaciones del asma es una causa común de hipopotasemia leve en los niños, aunque esto rara vez tiene importancia clínica.

Parálisis periódica hipopotasémica: un trastorno genético poco común que se caracteriza por cambios repentinos y rápidos de potasio en las células, lo que conduce a niveles muy bajos de potasio sérico. Los ataques se manifiestan por debilidad muscular o parálisis generalizada que dura menos de 24 horas.

Causas de la hiperpotasemia:

Disminución de la excreción urinaria:

Insuficiencia renal: la regulación y la excreción de potasio deficiente surgen con mayor frecuencia en estados oligúricos y cuando el flujo tubular renal distal está comprometido.

Hipoaldosteronismo: niveles bajos de aldosterona resultarán en un aumento de la excreción de sodio y retención de potasio.

Acidosis tubular renal distal: en la ATR de tipo I, la reabsorción alterada de sodio conducirá a una disminución de la excreción de potasio.

Otros medicamentos: la espironolactona y los inhibidores de la ECA pueden disminuir la excreción renal de potasio.

Cambio de potasio al compartimento extracelular:

Acidosis metabólica: con la disminución del pH sérico, los iones de hidrógeno extracelulares pasarán al líquido intracelular para minimizar la disminución extracelular del pH. Para mantener la electroneutralidad, los iones de potasio abandonarán el espacio intracelular para reemplazar los iones de hidrógeno que ingresan.

Bloqueo beta-adrenérgico: los betabloqueantes no selectivos pueden disminuir el transporte de potasio a las células.

Insulina: en la diabetes, la disminución de la insulina conducirá a una reducción del transporte de potasio a las células.

Aumento de la degradación de los tejidos: las lesiones y las condiciones que conducen a la degradación celular pueden aumentar los niveles séricos de potasio. Tales condiciones incluyen lesiones por aplastamiento, rabdomiólisis y síndrome de lisis tumoral.

¿Qué estudios de laboratorio debe solicitar para ayudar a confirmar el diagnóstico? ¿Cómo debe interpretar los resultados?

La confirmación de la hipopotasemia y la hiperpotasemia se realiza mediante el análisis de los niveles séricos de potasio.

Cuando los resultados del nivel de potasio sérico indican hiperpotasemia (potasio sérico & gt 5,5 mEq / L), se debe tener en cuenta la pseudohiperpotasemia. La pseudohiperpotasemia ocurre cuando se libera potasio intracelular en el suero en el sitio de la muestra de sangre. Esto conducirá a un nivel de potasio falsamente elevado. Las posibilidades de que esto ocurra aumentan con un mayor trauma durante la venopunción, la hemólisis de la muestra, el uso de un torniquete y la extracción de sangre a través de un catéter o aguja de alta resistencia.

Otros estudios de diagnóstico que pueden ayudar a identificar la causa subyacente o guiar el manejo incluyen:

Panel metabólico básico: útil para identificar alteraciones de la función renal, alteraciones de la aldosterona o cortisol y anomalías ácido-base.

Glucosa sérica: la hiperglucemia puede sugerir diabetes.

ECG: importante para evaluar la urgencia clínica de los estados hiperpotasémicos.

Análisis de orina: puede ser útil para identificar acidosis tubular renal, mioglobinuria o hemólisis sistémica.

CK: puede ser útil si existe la posibilidad de rabdomiólisis.

Si puede confirmar que el paciente tiene hipopotasemia o hiperpotasemia, ¿qué tratamiento se debe iniciar?

Hipopotasemia:

Si el paciente tiene parálisis sintomática o hay cambios en el electrocardiograma compatibles con hipopotasemia, se debe iniciar el tratamiento de inmediato. También se debe considerar el reemplazo de potasio por vía intravenosa para niveles séricos de potasio menores de 2.5 a 3.0 mEq / L.

La sustitución intravenosa de cloruro de potasio debe iniciarse a 0,5 mEq / kg en líquido sin dextrosa administrada durante 1 a 2 horas (hasta 10 a 20 mEq / h).

Se debe tener precaución al reemplazar el potasio en la enfermedad renal. Debe evitarse el reemplazo intravenoso agresivo a menos que la hipopotasemia sea grave (& lt2,5 mEq / L) o provoque cambios en el electrocardiograma o parálisis. Si se necesita un reemplazo, se debe considerar la administración de un reemplazo más pequeño (0,25 a 0,5 mEq / kg) durante 1 a 2 horas.

Es posible que el reemplazo deba realizarse en dosis más altas (1 mEq / kg) durante 1 hora si el paciente está tomando digoxina o tiene una afección cardíaca que predisponga a las arritmias.

El reemplazo intravenoso debe administrarse a través de un catéter venoso central o múltiples catéteres intravenosos periféricos, ya que las infusiones de potasio superiores a 0,5 mEq / kg / h pueden ser muy irritantes para las venas periféricas.

Se debe seguir de cerca al paciente durante el tratamiento con monitorización cardiorrespiratoria.

Los niveles de potasio sérico repetidos deben evaluarse después de cada reemplazo (inicialmente cada 2 a 4 horas). Si no hay una respuesta significativa a los reemplazos iniciales, se debe evaluar el nivel de magnesio, ya que la hipomagnesemia puede estar contribuyendo a un estado hipopotasémico intratable.

Si el paciente no tiene cambios en el electrocardiograma o manifestaciones clínicas de hipopotasemia, y el nivel de potasio sérico es de 3 mEq / L a 3,5 mEq / L, por lo general es seguro tratar la hipopotasemia mediante reemplazos enterales o con soluciones líquidas intravenosas de mantenimiento.

Si el paciente no está gravemente enfermo, no tiene síntomas de hipopotasemia y no tiene motivos para pérdidas continuas de potasio, es probable que la hipopotasemia leve se resuelva por sí sola simplemente asegurando una ingesta adecuada de potasio en la dieta. Proporcionar de 2 a 3 mEq / kg / día (hasta 20 mEq por dosis) de KCl enteral dividido en 2 a 4 dosis suele ser todo lo que se necesita para corregir la hipopotasemia leve. Es menos probable que el reemplazo enteral dé lugar a un tratamiento excesivo y la hiperpotasemia resultante, y siempre se debe considerar si no hay urgencia para tratar la hipopotasemia leve.

Si el paciente está tomando fluidos parenterales, la reposición se puede proporcionar inicialmente agregando potasio a los fluidos parenterales en 20 a 30 mEq / L si los fluidos se infunden en las necesidades de mantenimiento. Por lo general, no es necesario exceder estas concentraciones en circunstancias normales para la hipopotasemia leve.

Si hay pérdidas continuas, es posible que sea necesario continuar con el reemplazo de KCl enteral programado a una dosis que se base en las pérdidas calculadas estimadas.

Algunas circunstancias pueden necesitar consideración para las pérdidas continuas de potasio. Estas situaciones incluyen: tratamiento de la cetoacidosis diabética, estados poliúricos como diabetes insípida o diarrea severa.

Cetoacidosis diabética: en la cetoacidosis diabética, los niveles de potasio corporal total se reducen debido al movimiento extracelular de los niveles séricos de potasio y, como resultado, aumenta la excreción renal de potasio. Inicialmente, los niveles séricos de potasio estarán elevados en la presentación. Pero una vez que se inicia el tratamiento con una infusión de insulina, los niveles de potasio sérico caerán y, a menudo, será necesario el reemplazo de potasio. Los niveles séricos de potasio deben controlarse cada 2 a 4 horas al inicio del tratamiento. Una vez que los niveles de potasio en suero caen por debajo de 4.5 a 5.0 mEq / L, se agrega potasio a las soluciones de reemplazo de líquidos por vía intravenosa a aproximadamente 40 mEq / L. El potasio agregado es generalmente una combinación de cloruro de potasio y fosfato de potasio divididos en partes iguales (20 mEq / L cada uno). Los niveles de potasio se continúan controlando cada 4 a 6 horas, dependiendo de la respuesta. Una vez que se completa la infusión de insulina y el paciente se estabiliza fuera de la cetoacidosis diabética, no es necesaria una mayor reposición de potasio siempre que se normalice el nivel de potasio sérico.

Poliuria y diabetes insípida: los riñones generalmente pueden limitar la excreción de potasio de 5 a 10 mEq / L. Esto puede conducir a una pérdida de potasio clínicamente significativa con altos niveles de producción de orina. La mayoría de las veces, es suficiente con un seguimiento estrecho con reemplazos de potasio según sea necesario. Sin embargo, con niveles muy altos de producción de orina, puede ser necesario un reemplazo de líquidos con potasio incluido a 10 mEq / L.

Diarrea: la diarrea severa puede provocar pérdidas profundas de potasio, donde las concentraciones de potasio en las heces pueden ser tan altas como de 10 a 80 mEq / L. Si la producción de heces es sustancialmente grande (& gt10ml / kg cada 2 a 4 horas), puede ser necesario el reemplazo de heces con FIV. Se debe considerar la inclusión de potasio en el reemplazo de la FIV si las estrategias de reemplazo intravenosas anteriores no pueden mantenerse al día con las pérdidas de potasio.

Hiperpotasemia:

Si el nivel de potasio sérico es de 6.0 a 6.5 mEq / L, obtenga un ECG de 12 derivaciones.

Si no hay cambios en el electrocardiograma, elimine todo el potasio de la dieta y la reposición de líquidos por vía intravenosa. Si no existen factores de riesgo para que los niveles de potasio sigan aumentando (por ejemplo, insuficiencia renal, rabdomiólisis, acidosis), esto suele ser todo lo que se necesita. Se debe realizar un seguimiento del paciente con monitorización cardiorrespiratoria para observar cambios de ritmo o cambios en las ondas T. Los niveles de potasio repetidos deben realizarse al menos cada 12 a 24 horas para asegurar la resolución de la hiperpotasemia.

Si existen factores de riesgo para que los niveles de potasio sigan aumentando, como en la insuficiencia renal, se deben tomar medidas adicionales para eliminar el potasio. Comience con poliestireno sódico (Kayexalate) a 1 g / kg por dosis (hasta 15 g VO, 30-50 g PR en adultos) cada 6 horas VO o cada 2 a 4 horas PR. Vuelva a controlar los niveles séricos de potasio cada 6 horas o antes si hay signos de cambios en el electrocardiograma en la monitorización cardiorrespiratoria.

Si el nivel de potasio sérico es mayor de 6.5 mEq / L, o hay cambios en el electrocardiograma, está indicado un manejo más agresivo.

Administre gluconato de calcio 100 mg / kg (máx .: 3 g / dosis) IV periféricamente durante 3 a 5 minutos o cloruro cálcico 10 mg / kg (máx .: 1 g / dosis) IV centralmente durante 1 a 5 minutos para estabilizar la membrana cardíaca y reducir el riesgo de arritmias.

Si los cambios en el electrocardiograma mejoran, pero no se normalizan, se puede repetir la infusión de calcio en 10 minutos. Espere que los cambios en el electrocardiograma regresen en 15 a 30 minutos si no se toman otras medidas para reducir rápidamente los niveles séricos de potasio.

Administre bicarbonato de sodio de 1 a 2 mEq / kg (máx .: 50-100 mEq / dosis) IV durante 5 a 10 minutos. No administrar con gluconato de calcio ya que no es compatible. Enjuague bien por vía intravenosa entre infusiones.

Administrar 0,1 U / kg de insulina combinada con 2 ml / kg de D25W (0,5 g / kg / dosis) infundidos durante 30 minutos. Puede repetir la dosis de 30 a 60 minutos después de la primera dosis. Controle la glucosa cada hora. También puede considerar la infusión de insulina a 0.1U / kg / h con D25W de 1 a 2 ml / kg / h si persiste la hiperpotasemia.

Administre poliestireno sódico como se describe anteriormente.

Se debe considerar la hemodiálisis si los cambios en el electrocardiograma continúan con hiperpotasemia refractaria o si la hiperpotasemia sigue siendo grave (& gt7 mEq / L).

¿Cuáles son los efectos adversos asociados con cada opción de tratamiento?

El efecto adverso más importante para el tratamiento de la hipopotasemia es el sobretratamiento y la hiperpotasemia iatrogénica. Para evitar esto, se debe considerar cuidadosamente la urgencia de tratar la hipopotasemia, los factores de riesgo de una respuesta excesiva al reemplazo intravenoso (p. Ej., Rabdomiólisis, insuficiencia renal) y si realmente se necesita la terapia intravenosa sobre la terapia enteral generalmente más segura.

Cloruro de calcio o gluconato de calcio: puede causar arritmia ventricular y paro cardíaco si se administra demasiado rápido. Las soluciones de calcio deben administrarse lentamente durante 3 a 5 minutos. El reemplazo de cloruro de calcio está contraindicado en la fibrilación ventricular. Ambas soluciones de calcio pueden causar una necrosis tisular significativa si se extravasan. No utilice el cloruro de calcio de forma periférica. Asegúrese de que la vía intravenosa periférica funcione correctamente y no esté infiltrada antes de la administración.

Bicarbonato de sodio: puede causar hipernatremia, hipopotasemia, hipocalcemia e hipomagnesemia. También puede provocar necrosis tisular con extravasación. En lactantes y recién nacidos, utilice una solución al 4,2% y alargue el tiempo de infusión, ya que la solución al 8,4% es muy hiperosmolar y puede que no se tolere.

Insulina y glucosa: pueden causar hipoglucemia o hiperglucemia. Los niveles de azúcar en sangre deben controlarse después de cada dosis o cada hora si se administra por infusión.

Poliestireno de sodio: puede causar hipopotasemia iatrogénica que requiere reemplazos de potasio si se administra en exceso. También puede causar hipernatremia, hipocalcemia e hipomagnesemia. Se han notificado casos de necrosis colónica, hemorragia gastrointestinal, colitis y perforación cuando se utiliza con sorbitol en pacientes con factores de riesgo gastrointestinales subyacentes. Usar con precaución en pacientes prematuros o con evidencia de compromiso gastrointestinal.

Hemodiálisis: conlleva riesgos sustanciales tanto del procedimiento de hemodiálisis intermitente como del procedimiento de colocación del catéter necesario para realizar la diálisis. Debe usarse como último recurso si los tratamientos anteriores fallan.

¿Cuáles son los posibles resultados de la hipopotasemia y la hiperpotasemia?

Si no se trata, tanto la hipopotasemia grave como la hiperpotasemia grave pueden provocar parálisis, arritmias cardíacas y paro cardíaco. La hiperpotasemia, por lo general, conlleva un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad si no se trata. La hipopotasemia severa también puede causar insuficiencia respiratoria, estreñimiento e íleo.

¿Cómo se pueden prevenir la hipopotasemia o la hiperpotasemia?

El aspecto más importante de la prevención es considerar las comorbilidades o terapias médicas que pueden aumentar o disminuir los niveles séricos de potasio y luego ajustar la ingesta de potasio según sea necesario.

Para prevenir la hipopotasemia, considere agregar reemplazo de potasio enteral a pacientes que toman una cantidad sustancial de diuréticos, pacientes con diarrea o poliuria, o pacientes que pueden tener actividad mineralocorticoide elevada. También considere el reemplazo de sulfato de magnesio en condiciones que pueden causar el agotamiento del magnesio.

Para prevenir la hiperpotasemia, considere restringir el reemplazo de potasio o eliminar el potasio de la ingesta en pacientes con enfermedad renal, anuria, inhibidores de la ECA o con afecciones con una mayor degradación de los tejidos, como rabdomiólisis, quemaduras o aplastamiento.

¿Cuál es la evidencia?

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Wood, EG, Lynch, RE, Fuhrman, Zimmerman. & # 8220 Gestión de electrolitos en enfermedades críticas pediátricas & # 8221. (Un esquema práctico para el manejo de los trastornos de líquidos y electrolitos en los niños).

Kelly, A, Moshang, T, Nichols, DG. & # 8220 Trastornos de la homeostasis del agua, sodio y potasio & # 8221. (Una revisión general de la fisiología, los trastornos y el tratamiento de los líquidos y electrolitos).

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Efectos del ión calcio en las fases ascendentes de los potenciales de acción obtenidos de los músculos papilares de cobaya a diferentes concentraciones de potasio ☆, ☆☆

En los músculos papilares de cobaya, los potenciales de acción, las tasas de aumento (v ̇ max y las velocidades de conducción se midieron a diversas concentraciones de potasio. Un aumento en el potasio redujo el v ̇ max en una relación en forma de S con el potencial de membrana, pero la velocidad de conducción se vio influenciada diferente. De 18 a 20 mm K0 +, la fase ascendente a menudo incluía un resto de la despolarización rápida y v ̇ max mostró dos picos, el primer pico podría ser abolido por TTX (10 −6 m), el segundo pico por D600 (1 μg / ml, 1 Hz). El v ̇ max (segundo pico) de la fase ascendente de las respuestas lentas, así como el sobreimpulso y la amplitud, estaban claramente correlacionados (r = 0,99) al logaritmo de Ca0 2+. El aumento de Ca0 La concentración de 2+ provocó una elevación tanto del sobreimpulso como de la amplitud de 34,22 mV por década. Por el contrario, el v ̇ max del primer pico se correlacionó con el lineal California0 Concentración 2+. En K0 + 20 m m de aumento de Ca0 2+ condujo a un marcado aumento del primer pico y dependiente de Na + de v ̇. Este v ̇ max se incrementó 4.23 veces por un Ca0 2+ aumento de 2,5 a 10 m m. En consecuencia, la conducción deteriorada debido a 20 m m K0 + estaba casi normalizado por 10 m m Ca0 2+. A Ca0 El aumento de 2+ (2,5 a 10 m m) desplazó la curva de inactivación de Na + en 4,26 mV en la dirección de despolarización y redujo v ̇ max al potencial de membrana normal. Los resultados confirman la dependencia de la fase ascendente y el rebasamiento de las respuestas lentas al log Ca0 2+ pero indican Ca fuerte y simultáneo0 2+ efectos sobre la recuperación del sistema de Na + que pueden sumarse o incluso dominar los cambios generales en v ̇ max de respuestas lentas.


Discusión

En este artículo, hemos ilustrado cómo se puede utilizar el llamado modelo EMI para estudiar las propiedades de la conducción cardíaca. En este modelo, el tejido cardíaco se separa en células individuales conectadas entre sí por uniones gap y al espacio extracelular circundante por una membrana celular, todas representadas como partes geométricas del dominio. Como se describió anteriormente, esta representación explícita de la membrana, los discos intercalados y los espacios intracelulares y extracelulares hace que el modelo EMI sea adecuado para estudiar propiedades que no se estudian convenientemente utilizando los modelos homogeneizados clásicos que se usan comúnmente para estudiar la conducción cardíaca (ver p. Ej., [34 ]). Por otro lado, el mayor detalle del modelo EMI se asocia con mayores demandas computacionales, que imponen limitaciones a las simulaciones que se pueden conseguir actualmente [39]. En esta sección, discutimos los resultados obtenidos en este estudio y la elección de modelos y parámetros utilizados en nuestras investigaciones.

Modelos alternativos de tejido discontinuo

Además del modelo EMI, se han introducido varios otros marcos de modelado como alternativas a los modelos homogeneizados de tejido cardíaco (por ejemplo, [40, 41, 22, 25, 26, 27, 23]). Todos estos modelos representan la naturaleza discreta del tejido cardíaco con diferentes niveles de complejidad, y la mayoría de los modelos se basan en supuestos simplificadores que pueden conducir a demandas computacionales significativamente más bajas que el modelo EMI completo.

Modelos 1D de una sola hebra de células.

Algunos de los modelos más simples utilizados para estudiar la naturaleza discontinua de la propagación cardíaca se basan en diagramas de circuitos de las corrientes a lo largo de una hebra 1D de células (ver, por ejemplo, [57, 60, 22, 21, 20]). En estos modelos, cada celda se discretiza en un número de nodos en el X-dirección y se supone que la celda es isopotencial en el y- y z-direcciones. Además, generalmente se supone que el potencial extracelular es constante fuera de la parte principal de la célula, pero se permite que varíe en las pequeñas hendiduras de unión entre las células para los modelos que investigan el acoplamiento efáptico. Las uniones gap se representan generalmente como vías resistivas entre las células, y el modelo 1D se deriva aplicando la ley de la corriente de Kirchhoff en cada uno de los nodos computacionales a lo largo de la cadena celular.

Las simulaciones de estos modelos han encontrado que una distribución no uniforme de los canales de sodio afecta la velocidad de conducción y que la conducción de señales eléctricas de una celda a la siguiente es posible sin un acoplamiento de unión gap [20, 22]. Debido a la simplicidad del modelo, también se han realizado consideraciones matemáticas con respecto a los parámetros necesarios para el éxito del acoplamiento efáptico [21].

Modelos de hoja 2D.

La naturaleza discontinua del tejido cardíaco también se ha representado utilizando modelos de tejido 2D que consisten en una sola hoja de células con representaciones explícitas de los límites de las células y representaciones discretas de las uniones de espacios (ver p. Ej., [61, 40, 41, 13, 62, 63, 64, 65, 66]). Algunos de estos estudios asumen un efecto insignificante del potencial extracelular [61, 40, 13, 62, 63], mientras que otros introducen una capa 2D de espacio extracelular por encima de la hoja 2D intracelular [41]. Además, se ha aplicado una reducción de monodominio al marco de modelado, incorporando la resistividad extracelular en la ecuación del potencial de membrana [64, 65, 66].

Los modelos de hoja 2D se han utilizado ampliamente para estudiar el efecto de la distribución de las uniones por espacios, la geometría de las células y la estructura del tejido. Por ejemplo, las simulaciones han demostrado que los cambios locales en las propiedades de conducción pueden cambiar el frente de onda de propagación sobre grandes áreas de tejido [61] y que la actividad reentrante en el corazón puede iniciarse por la formación de sitios aislados de ruptura del frente de onda causada por variaciones microestructurales en el tejido cardíaco [65, 66]. Además, se ha encontrado que tanto el tamaño de las células, la distribución de las uniones entre huecos y la estructura del tejido afectan las velocidades de conducción longitudinal y transversal [13, 62, 63].

Modelos de microdominio 3D.

Además, se ha utilizado un modelo de microdominio 3D en estudios de acoplamiento efáptico de cardiomiocitos [25, 26, 27]. En este modelo, se supone que el potencial extracelular es uniforme en el ancho más corto entre las células. Además, se supone que el espacio intracelular de cada celda es isopotencial o discretizado con una resolución mucho más burda que la que se ha utilizado en nuestras simulaciones. Los estudios que utilizan este modelo de microdominio han encontrado que los efectos efápticos pueden tener un efecto significativo sobre las propiedades de la conducción [25, 26, 27]. Además, se encontró que los efectos efápticos no se limitan a las hendiduras de unión entre las células, sino que ocurren en todas las áreas del tejido con pequeños espacios extracelulares.

Debido a la representación simplificada de los dominios intracelulares y extracelulares, el modelo de microdominio es claramente más eficiente computacionalmente que el modelo EMI completo. Por lo tanto, el modelo permite simulaciones de, por ejemplo, distancias de celda más pequeñas y colecciones de celdas más grandes de lo que actualmente hemos podido manejar computacionalmente utilizando el modelo EMI.

Modelos que incluyen difusión de iones.

Desde otro punto de vista, el modelo EMI formulado en (1) - (10) también es una representación simplificada de las propiedades electrofisiológicas del tejido cardíaco, y se podrían haber incluido más detalles a costa de demandas computacionales aún mayores. Por ejemplo, el modelo ignora el efecto de la difusión de iones, que podría tener un efecto sobre las propiedades de conducción. La difusión intracelular de calcio, por ejemplo, puede influir en las propiedades de conducción (véase, por ejemplo, [2]). En nuestros cálculos, utilizamos una representación muy simplificada de la dinámica iónica intracelular y representamos las concentraciones iónicas solo como parte del modelo de potencial de acción que gobierna la dinámica de la membrana. En otras palabras, solo definimos concentraciones iónicas en los nodos ubicados en la membrana.

Además, se ha propuesto que los cambios locales en las concentraciones extracelulares de potasio y sodio en las estrechas hendiduras de unión que separan las células tienen efectos significativos sobre la conducción de una célula a otra (véase, por ejemplo, [2, 19, 22, 23, 67]). Por ejemplo, la acumulación de potasio en la hendidura de unión se incluyó en un modelo de hebra 1D y se encontró que incluir la acumulación de potasio aumentaba la velocidad de conducción y permitía la propagación en los casos en que la conducción estaba bloqueada en un modelo sin acumulación de potasio [67]. Además, se ha utilizado un modelo 3D detallado que incluye la difusión de iones para estudiar las propiedades de la conducción en un acoplamiento reducido de unión gap [23]. En este estudio, se observó que las concentraciones iónicas variaban significativamente en las estrechas hendiduras entre las células durante la propagación. El estudio también logró el acoplamiento celular a través del acoplamiento efáptico para una distribución de canales de sodio no uniforme si la distancia entre las células era lo suficientemente pequeña. Sin embargo, la distancia necesaria para lograr el acoplamiento celular a través del acoplamiento efáptico fue menor que la necesaria en [22] utilizando un modelo de hebra única 1D.

Dinámica de membranas

Para modelar la dinámica de la membrana, Iion, hemos utilizado el método Grandi et al. modelo de potencial de acción [55]. Este modelo está construido para representar el potencial de acción de los cardiomiocitos ventriculares humanos, y existe un gran número de modelos alternativos de diversa complejidad (por ejemplo, [68, 69, 70, 71]). Sería sencillo reemplazar nuestra elección de modelo de membrana por cualquiera de estos modelos, pero esperamos que el comportamiento cualitativo observado en nuestras simulaciones sea bastante similar para otras opciones de modelos.

Uniones gap

Hemos utilizado un modelo pasivo simple para las corrientes iónicas a través de las uniones entre celdas, Ibrecha, en nuestros cálculos. Sin embargo, estudios experimentales han indicado que la función de las uniones gap está regulada de hecho por la diferencia de voltaje entre las celdas vecinas, w. Particularmente, se ha demostrado que la resistencia de la unión entre huecos aumenta a medida que w aumenta [72, 73, 74, 75, 76]. Se han propuesto varios modelos de uniones gap controladas por voltaje (por ejemplo, [77, 78, 72, 73, 79, 80]), y dicho modelo podría incorporarse fácilmente en el modelo EMI, por ejemplo, considerando un modelo de uniones gap de la forma (25) donde gramo ∈ [0, 1] es una variable de activación dinámica para las uniones de espacios (ver, por ejemplo, [29]).

Geometría celular y tisular

En nuestras simulaciones, hemos utilizado una representación muy simplificada de la geometría del tejido cardíaco con células en forma de cuboides rectangulares con cuboides rectangulares más pequeños en los sitios de las conexiones celulares (ver Fig 2). Esta geometría se elige por su simplicidad, y una estructura más parecida a un ladrillo (por ejemplo, como en [27, 50, 48]) sería una representación más realista del tejido cardíaco. Además, hemos considerado solo colecciones muy pequeñas de células cardíacas, organizadas en una sola hebra, y la distancia entre las células ha sido bastante grande (4 μm) en la mayoría de las simulaciones. Debido a las limitaciones computacionales, no hemos podido representar fibras cardíacas tridimensionales más densamente empaquetadas, lo que habría sido una representación más realista de la estructura del tejido cardíaco (ver, por ejemplo, [48]).

Además, en la mayoría de las simulaciones de una distribución no uniforme de los canales de sodio, los canales de sodio se colocan en las superficies horizontales de la membrana cerca de las conexiones de la celda (ver Fig. 3B). Esto se hizo con el fin de colocar los canales de sodio lo más cerca posible de las transiciones de la celda para los casos en que la distancia de la celda era bastante grande (4 μmetro). Una representación más realista sería colocar los canales de sodio en los discos intercalados verticales entre celdas con distancias de celda pequeñas. Sin embargo, eso habría dado lugar a problemas informáticos insolubles.

Costos computacionales

Como se mencionó anteriormente, la representación de los espacios intracelulares y extracelulares como dominios geométricos separados hace que los costos computacionales del modelo EMI sean mayores que los de los modelos clásicos de dos dominios o monodominio, que representan el tejido de manera homogeneizada, permitiendo así resoluciones espaciales mucho más gruesas. . Esto ha limitado el número de células que hemos podido incluir en nuestras simulaciones. Tenga en cuenta, sin embargo, que en las simulaciones, una gran parte del tiempo de la CPU normalmente se dedica a resolver las ecuaciones de la dinámica de la membrana [39], y para las simulaciones 3D de los modelos de dos dominios o monodominio, se supone que la membrana existe en todas partes del Volumen 3D, mientras que en el modelo EMI, la membrana se representa solo en una superficie 2D. Por lo tanto, a medida que aumenta el número de nodos computacionales (ya sea debido a una discretización refinada o debido a un dominio más grande), el número de nodos de membrana crecerá más rápido para los modelos de dos dominios o monodominio que para el modelo EMI. Por lo tanto, el modelo EMI podría, teóricamente, ser más efectivo computacionalmente que los modelos bidominio y monodominio para un gran número de nodos computacionales.

Tenga en cuenta también que los costos computacionales del modelo EMI pueden reducirse, por ejemplo, usando diferentes resoluciones espaciales en diferentes partes de la malla (por ejemplo, usando una resolución más fina en el espacio extracelular entre células que en el dominio intracelular principal) o reduciendo el dominio tamaño explotando la simetría geométrica del dominio (por ejemplo, en el z-dirección).

Distribución no uniforme de los canales de sodio.

Se ha demostrado experimentalmente en varios estudios que los canales de sodio en la membrana de los cardiomiocitos están muy localizados en los discos intercalados entre las células vecinas (ver p. Ej., [30, 31, 32, 22, 28, 17]), pero precisamente cómo una distribución tan no uniforme de los canales de sodio afecta las propiedades de la conducción cardíaca todavía se considera una cuestión abierta [33].

Una distribución no uniforme de los canales iónicos en la membrana celular es, como se describió anteriormente, difícil de representar utilizando los modelos clásicos de dos dominios y monodominio porque en estos modelos, se supone que el espacio intracelular, el espacio extracelular y la membrana celular existen en todas partes. en el tejido. En el modelo EMI, por otro lado, la membrana de cada célula individual se representa como una parte geométrica del dominio y, por lo tanto, es sencillo representar diferentes distribuciones espaciales de canales iónicos en la membrana celular.

En este artículo, por lo tanto, hemos utilizado el modelo EMI para investigar cómo las diferentes propiedades de la conducción cardíaca se ven afectadas por una distribución no uniforme de los canales de sodio, y encontramos que varias propiedades se vieron muy afectadas por esta distribución.

La velocidad de conducción aumenta para una distribución no uniforme de los canales de sodio.

Primero, investigamos el efecto de una distribución de canales de sodio no uniforme sobre la velocidad de conducción y descubrimos que a medida que se movía un porcentaje mayor de canales de sodio a los extremos de las células, la velocidad de conducción aumentaba (ver Fig. 4). Este es el efecto opuesto de lo que se encontró en estudios computacionales anteriores [22, 23, 25], que encontraron que la velocidad de conducción era mayor para una distribución uniforme de canales de sodio que para una distribución no uniforme para valores normales de Rgramo. Los diferentes efectos observados en los diferentes estudios podrían deberse a diferentes elecciones de modelos y parámetros. Además, el efecto podría verse influenciado por las distancias de celda pequeñas y más realistas utilizadas en los estudios anteriores (en el rango de 5 nm – 1 μm) en comparación con la gran distancia de celda utilizada en nuestras simulaciones (4 μmetro). De hecho, en el estudio del microdominio [25], la velocidad de conducción fue ligeramente más alta para una distribución no uniforme que para una distribución uniforme si la distancia de la celda era grande. Como se observa en las Figuras 14 y 17, una gran distancia celular da como resultado efectos muy limitados sobre el potencial extracelular en la hendidura de unión entre las células. Esto significa que los efectos efápticos potenciales sobre la velocidad de conducción podrían no estar adecuadamente representados en nuestras simulaciones. Específicamente, se cree que los efectos efápticos conducen potencialmente a una disminución de la velocidad de conducción debido a una disminución de la fuerza impulsora en IN / A [22]. Este proceso se denomina auto atenuación de IN / A. Debido a la resolución extrema necesaria para representar celdas ubicadas de manera realista cerca, no hemos podido estudiar cómo estos efectos impactan la velocidad de conducción en nuestros cálculos.

Conducción discontinua.

En las figuras 5 y 6, ilustramos la naturaleza discontinua de la conducción trazando los tiempos de activación a lo largo de una cadena de células y a lo largo de una sola célula. Observamos que a medida que aumentaba la resistencia de la unión gap y aumentaban los retrasos de tiempo a través de las uniones gap, la onda de propagación cruzaba el dominio intracelular más rápido. Se han encontrado resultados relacionados anteriormente, que muestran que la velocidad máxima de carrera ascendente del potencial de membrana, (dv/dt)max aumentos para el acoplamiento de unión de espacio moderadamente reducido [5, 11, 57].

Además, observamos diferencias para las distribuciones uniformes y no uniformes de los canales de sodio. Como también se observa en la Figura 10, encontramos que los retrasos de tiempo a través de las uniones de espacios aumentaron para el caso uniforme en comparación con el caso no uniforme. En la Fig. 6, también observamos una clara diferencia en las variaciones locales de las curvas de activación en una sola celda. Específicamente, para una distribución uniforme de los canales de sodio, la curva de activación pareció inclinarse hacia el final de la celda, lo que corresponde a una disminución de la velocidad de conducción local a lo largo de la longitud de la celda. Para una distribución no uniforme, por otro lado, la curva pareció aplanarse hacia el final de la celda, lo que corresponde a una mayor velocidad de conducción local a lo largo de la celda.

La velocidad de conducción aumenta para una distribución no uniforme del canal de sodio debido al aumento de la velocidad de la carrera ascendente y las corrientes de unión entre huecos.

Hemos visto que la velocidad de conducción aumenta cuando los canales de sodio se concentran en los extremos de las células (ver Fig. 4). Esto puede deberse a un retraso reducido en las uniones de espacios o debido a una velocidad mejorada a lo largo de cada celda. Al comparar los resultados de la Fig. 5 (retardo de tiempo) y la Fig. 6 (velocidad a lo largo de las celdas individuales), observamos que ambos componentes contribuyen a aumentar la velocidad de conducción de NU en comparación con U.Sin embargo, para los parámetros considerados aquí, el efecto del tiempo de unión gap El retraso en la velocidad de conducción es significativamente mayor que el efecto de la velocidad dentro de cada celda.

El retardo de tiempo reducido parece deberse a un aumento significativo de la velocidad de la carrera ascendente y de las corrientes de unión de separación en el caso de NU (ver Fig. 7). La relación entre el retardo de tiempo, la velocidad de la carrera ascendente y la corriente de la unión gap se elabora en la Fig. 9 y muestra claramente que el aumento de la velocidad de la carrera ascendente está asociado con un aumento de las corrientes de la unión gap y los retardos de tiempo reducidos entre dos celdas consecutivas.

Retardos de tiempo a través de uniones gap de acoplamiento reducido.

A continuación, en la Figura 10, observamos cómo los retrasos de tiempo a través de las uniones gap aumentaron a medida que aumentaba la resistencia de las uniones gap. Como se observó anteriormente, puede haber retrasos de tiempo significativos a través de uniones gap entre regiones de inhomogeneidades estructurales [60], y en nuestras simulaciones, obtuvimos retrasos de conducción de hasta aproximadamente 25 ms debido a que el acoplamiento de uniones gap se redujo severamente. Además, encontramos que los retrasos de tiempo eran consistentemente mayores para una distribución uniforme de canales de sodio que para una distribución no uniforme. Esto está de acuerdo con estudios computacionales previos [22, 23, 25, 26], que informaron que la velocidad de conducción era mayor en el caso no uniforme que en el caso uniforme de células débilmente acopladas.

Efecto de la longitud de la celda sobre la velocidad de conducción.

El efecto exacto de la forma y el tamaño de la celda sobre la velocidad de conducción sigue siendo una cuestión abierta (véase, por ejemplo, [4]). Dado que la forma y el tamaño de las celdas individuales están representados explícitamente en el modelo EMI, el modelo podría ser un marco adecuado para estudiar estas preguntas. En este estudio, ilustramos esta capacidad investigando cómo la velocidad de conducción se ve afectada por la longitud de la célula para un número constante de canales de sodio por célula, y observamos que una longitud de célula de aproximadamente 100 μmy 150 μm parecía dar una velocidad de conducción óptima para una distribución uniforme y no uniforme de los canales de sodio, respectivamente (ver Fig 13). La existencia de una longitud de celda tan óptima podría deberse a dos efectos contradictorios a medida que aumenta la longitud de la celda. Por un lado, una mayor longitud de la celda reduce la frecuencia de los límites de la celda, lo que potencialmente conduce a una mayor velocidad de conducción. Por otro lado, una mayor longitud de la celda reduce la densidad del canal de sodio de la celda, lo que potencialmente disminuye la velocidad de conducción.

Acoplamiento efáptico

Durante mucho tiempo se ha planteado la hipótesis de que el acoplamiento efáptico entre células tiene efectos significativos sobre las propiedades de la conducción (véase, por ejemplo, [81]). En particular, el acoplamiento efáptico se ha propuesto como una alternativa al acoplamiento de unión gap entre células [19]. Sin embargo, si el acoplamiento efáptico contribuye de manera significativa a la propagación cardíaca y la naturaleza potencial de esta contribución siguen siendo preguntas abiertas (ver, por ejemplo, [2, 82]).

Los estudios experimentales que apoyan la hipótesis del acoplamiento celular a través del acoplamiento efáptico incluyen estudios de ratones y cobayas con expresión regulada a la baja de Cx43, que es la proteína de unión gap más abundante que se encuentra en los cardiomiocitos ventriculares de mamíferos. Los resultados de estos estudios son contradictorios, con algunos estudios que muestran una reducción del 17-44% de la velocidad de conducción ventricular para una reducción de aproximadamente el 50% de Cx43 [83, 84, 85, 86], mientras que otros no encontraron una disminución en la velocidad de conducción [87, 88, 89, 90, 91]. Se ha propuesto que la diferencia en estos estudios podría explicarse por diferentes condiciones extracelulares (ver por ejemplo, [26]), apoyando así la importancia de los efectos efápticos. Además, se observó una propagación exitosa para las cadenas de células sin Cx43 presente, aunque esta propagación fue muy lenta y muy discontinua [90]. Además, se ha demostrado experimentalmente que la velocidad de conducción (especialmente en la dirección transversal) disminuyó a medida que aumentaba la distancia intercelular [17]. Esto es lo contrario de lo que se espera de la teoría clásica del cable, ignorando los efectos efápticos y, por lo tanto, el resultado respalda la importancia de los efectos efápticos sobre la conducción. Por otro lado, como se informa en [2], el manitol utilizado para aumentar el volumen extracelular reduce simultáneamente el ancho de la célula y es difícil diferenciar entre los efectos de estos cambios geométricos individuales.

Acoplamiento efáptico como alternativa al acoplamiento de unión gap.

Se ha realizado una gran cantidad de estudios computacionales, investigando el efecto del acoplamiento efáptico utilizando modelos matemáticos de diferente detalle y complejidad (por ejemplo, [21, 22, 23, 24, 25, 26, 27]). Estos estudios han indicado que el acoplamiento efáptico podría potencialmente servir como una alternativa al acoplamiento de unión gap, pero la mayoría de los estudios encontraron que este efecto se basa en una distribución no uniforme de los canales de sodio y una pequeña distancia entre las células. Además, la distancia celular exacta necesaria para obtener la propagación a través del acoplamiento efáptico solo varía para los diferentes modelos utilizados en los estudios. Por ejemplo, Kucera et al. [22] utilizó un modelo de hebra 1D y modeló las corrientes iónicas mediante una versión del modelo de potencial de acción ventricular de Luo-Rudy [92]. En su estudio, se logró la propagación por acoplamiento efáptico para una distancia celular de 35 nm. Mori y col. [23], por otro lado, necesitaba una distancia de celda de 5 nm para lograr la propagación a través del acoplamiento efáptico. Su estudio utilizó un modelo más similar al modelo EMI, pero con los efectos de la difusión iónica incluidos. Las corrientes iónicas sobre la membrana fueron modeladas por una versión modificada de Bondarenko et al. modelo [93] para el potencial de acción de los cardiomiocitos ventriculares de ratón.

En nuestras simulaciones, investigamos la posibilidad de conducción a través del acoplamiento efáptico considerando dos células cardíacas sin conductancia a través de las uniones entre ellas. En la figura 14, observamos que a medida que se redujo la distancia entre las células, el potencial extracelular en la hendidura entre las células disminuyó significativamente para una distribución de canal de sodio no uniforme, y el potencial extracelular mínimo pareció ser casi inversamente proporcional a la distancia celular. Para la distancia de celda más pequeña considerada en nuestros cálculos (D = 5 nm), el potencial extracelular en la hendidura alcanzó un valor de aproximadamente -30 mV, lo que llevó a un aumento correspondiente en el potencial de membrana justo después de las uniones de gap cerrado. Este efecto parece apoyar el concepto de acoplamiento celular a través del acoplamiento efáptico. Sin embargo, el aumento del potencial de membrana no fue suficiente para desencadenar un potencial de acción en la segunda célula, por lo que no obtuvimos una propagación exitosa a través del acoplamiento efáptico en este caso.Por otro lado, se espera que este resultado dependa de la elección de los parámetros utilizados en las simulaciones. De hecho, en la Fig.15 observamos que cuando el valor de la conductividad extracelular disminuyó de 20 mS / cm a 10 mS / cm, la onda de propagación pudo viajar de una celda a la siguiente a pesar de que la conductancia de la unión gap era cero.

Efectos efápticos del IN / A dinámica.

Además, investigamos el efecto del acoplamiento efáptico sobre la dinámica del canal de sodio en el caso de una unión gap abierta. Estos efectos se han explorado recientemente de forma sistemática en un modelo 2D detallado del disco intercalado en una configuración de pinza de tensión [94]. En las simulaciones de [94], se observaron dos tipos de efectos efápticos: la autoactivación y la autoatenuación. A potenciales intracelulares muy por encima del IN / A umbral de activación, el desarrollo de grandes potenciales extracelulares acercó rápidamente el potencial de membrana al potencial de equilibrio de sodio, reduciendo así la fuerza impulsora de IN / A y resulta en una auto atenuación de la corriente (y un pico más bajo IN / A). En los potenciales cercanos al umbral, por otro lado, los grandes potenciales extracelulares fueron capaces de acelerar la activación del canal, lo que condujo a un pico más alto. IN / A.

En nuestros cálculos, investigamos los efectos durante un golpe de potencial de acción utilizando el modelo EMI con dos celdas conectadas. Observamos que, para una distribución no uniforme de los canales de sodio, los canales de sodio se activaron más rápido y con un potencial intracelular más bajo a medida que se reducía la distancia entre las células. Esto sugiere que los efectos efápticos entre las células podrían contribuir a potenciar la activación del canal de sodio durante la subida del potencial de acción. Por otro lado, el pico IN / A se redujo ligeramente para una distancia de celda decreciente. Además, observamos que la integral de IN / A fue notablemente menor para la distribución de NU que para la distribución de U de los canales de sodio, lo que indica que el movimiento de carga neta requerido para la propagación del potencial de acción podría reducirse para la distribución de NU.

Efectos efápticos para grandes distancias celulares.

En las figuras 14-16, observamos que la magnitud del potencial extracelular aumentó considerablemente en las pequeñas uniones extracelulares entre las células a medida que la distancia celular se redujo para una distribución no uniforme de los canales de sodio. Se demostró que este efecto impacta la dinámica de los canales de sodio cuando las uniones gap estaban abiertas (ver Fig.16) y que potencialmente permite la propagación de un potencial de acción de una celda a la siguiente cuando la conductancia de la unión gap era cero (ver Fig.15). ).

Sin embargo, en las simulaciones restantes de este artículo, la distancia celular fue mucho mayor que en las figuras 14-16 y, por lo tanto, se espera que la magnitud del potencial extracelular y los efectos efápticos resultantes sean mucho menores en estos casos. De hecho, en la figura 17, observamos que la magnitud del potencial extracelular en las simulaciones que miden la velocidad de conducción (figura 4) era mucho menor que para las distancias de células pequeñas de las figuras 14-16. Además, la observación de que una distribución no uniforme de los canales de sodio resultó en un aumento de la velocidad de conducción pareció no verse afectada como la conductividad extracelular, σmi, se incrementó, lo que condujo a una menor magnitud del potencial extracelular. Por lo tanto, llegamos a la conclusión de que el aumento de la velocidad de conducción observado para una distribución no uniforme de los canales de sodio en la figura 4 no es causado por efectos efápticos, sino más bien por la disminución de los retrasos en la conducción sobre las uniones gap causado por un aumento de la velocidad ascendente y el aumento de las corrientes de unión gap que resultan desde la reubicación de los canales de sodio a una ubicación cercana a los extremos de la celda (ver Fig. 7).

Por otro lado, este resultado podría haber sido influenciado por efectos efápticos si la distancia celular en las simulaciones hubiera sido menor. Por ejemplo, el hecho de que los canales de sodio se activaran más rápido a medida que se reducía la distancia de las células en la figura 16 sugiere que la velocidad de conducción podría ser incluso mayor para una distribución no uniforme de los canales de sodio en simulaciones con distancias de células más pequeñas. Por el contrario, el hecho de que el pico de corriente de sodio se redujo ligeramente a medida que se reducía la distancia de la celda podría conducir a una velocidad de conducción más baja para las células ubicadas lo suficientemente cerca como para exhibir efectos efápticos. Además, se podría esperar que los efectos efápticos conduzcan a retrasos de tiempo aún más cortos sobre uniones gap de acoplamiento reducido para una distribución de canal de sodio no uniforme que la observada en la Fig. 10. Debido a desafíos computacionales, no hemos podido estudiar el potencial efectos efápticos sobre los resultados de las figuras 4-13, pero estos efectos pueden investigarse en estudios futuros utilizando estrategias numéricas más eficientes para el modelo EMI, lo que permite colecciones de células más grandes con distancias de células pequeñas.

Conclusión

En este artículo hemos utilizado un modelo matemático detallado para investigar las propiedades de la conducción eléctrica en pequeñas colecciones de cardiomiocitos. Hemos comparado distribuciones uniformes (U) y no uniformes (NU) de los canales de sodio y encontramos diferencias significativas. En particular, la velocidad de conducción es mayor y los retrasos de conducción en las uniones de intersticio son más cortos cuando se compara el caso NU con el caso U. Además, hemos ilustrado las diferencias entre las longitudes óptimas de las células con respecto a la velocidad de conducción para los dos casos y hemos visto que para el caso de NU, la magnitud del potencial extracelular entre las células aumenta considerablemente a medida que disminuye la distancia de las células.


Materiales y métodos

Este estudio fue aprobado por el Comité de Cuidado de Animales del Colegio Médico de Wisconsin y cumplió con los estándares establecidos en la Guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio. *

Los perros mestizos adultos (10-22 kg, de cualquier sexo) (n = 45) fueron anestesiados con 30 mg / kg de pentobarbital sódico. El corazón se extirpó rápidamente y el tendón falso anterior con el músculo papilar adherido del ventrículo izquierdo se extrajo y se sumergió en una solución de Krebs modificada (22 grados Celsius) equilibrada con 97% de oxígeno 2 y 3% de CO 2. Se diseccionaron preparaciones pequeñas (& lt 1 cm 2) con hebras sueltas de fibras de Purkinje de este tejido y se fijaron al piso de elastómero de silicona de una cámara de 2 ml y se superfundieron a una velocidad de 4 ml / min con solución de Krebs modificada. (37 grados Celsius) que contiene 2,3, 3,9 o 6,8 mM de KCl con o sin 1 micro metro de verapamilo y equilibrado con una mezcla de gas al 97% de oxígeno al 2-3% de CO 2. La composición milimolar de la solución de Krebs era 137 NaCl, 12 NaHCO 3, 1,8 NaH 2 PO 4, 1,8 CaCl 2, 0,5 MgCl 2, 5,5 glucosa y 0,05 EDTA, con un pH de 7,4.

Cada preparación se estimuló a una velocidad constante (1 Hz) con el uso de electrodos de superficie endocárdica de alambre de plata bipolar. Los estímulos fueron pulsos de onda cuadrada que duraron 2 ms a 1,5 veces el umbral. Los potenciales de acción transmembrana se registraron con técnicas convencionales de microelectrodos. Los cambios del potencial de acción se estabilizaron en 5-8 min. Se acoplaron microelectrodos de vidrio (15–30 M de resistencia Omega) mediante un cable de plata-AgCl a un preamplificador (World Precision Instruments, New Haven, CT). Las señales de potencial de acción se registraron en una cinta de frecuencia modulada (AR Vetter, Rebersburg, PA) para un análisis posterior del potencial diastólico máximo (MDP), la tasa máxima de despolarización de la fase 0 (V max) y la APD al 50% (APD 50) y al 95% (APD sub 95) de repolarización. Estos valores se visualizaron y midieron electrónicamente directamente desde el osciloscopio digital (Nicolet 310). El V máx se determinó con un diferenciador que mostraba una respuesta lineal de 100 a 1000 V / s. El potencial "cero" se obtuvo al inicio y al final de los experimentos retirando el microelectrodo del interior de la fibra. Debido a que la conexión a tierra entre el baño y el circuito se realizó a través de una conexión directa de plata-AgCl, el cambio de temperatura puede influir ligeramente en el potencial de media celda en el baño, y este cambio se sumará a los cambios reales de MDP. Para verificar la importancia de este fenómeno, realizamos experimentos adicionales (n = 8) en los que se colocó el microelectrodo en el baño, se cambió la temperatura de 37 grados Celsius a 28 grados Celsius y se midió el cambio de potencial de unión del baño de plata-AgCl. . El potencial de media celda provocó que el microelectrodo midiera una hiperpolarización en este rango de temperatura de -2,1 más / menos 0,02 mV y -4,2 más / menos 0,05 mV a 32 grados Celsius y 28 grados Celsius respectivamente. Todos los valores MDP medidos a 32 grados Celsius y 28 grados Celsius se corrigieron para las diferencias anteriores, restando el potencial del baño inducido por la temperatura del potencial medido real, y todos los análisis estadísticos se realizaron con estos valores corregidos.

El baño de tejido estaba rodeado por un baño de agua controlado termostáticamente, mantenido a una temperatura constante de 37 más / menos 0,02 grados Celsius. Las bajas temperaturas del superfundido del baño (32 y 28 más / menos 0,5 grados Celsius) se lograron reajustando la configuración del termostato. La temperatura en el baño de tejidos se redujo gradualmente de 37 grados Celsius a 25 grados Celsius durante un período de 20 a 30 minutos. La temperatura de la solución se midió mediante una pequeña sonda termistor hecha a medida, de respuesta rápida, colocada a menos de 2 mm de la preparación. El nivel de fluido en la cámara se mantuvo a una altura constante (4 mm) mediante succión continua.

Se dejó que las preparaciones se equilibraran durante aproximadamente 1 h. Para determinar los efectos de la hipotermia sobre las características del potencial de acción, se registraron los potenciales de acción a 37 grados Celsius, 32 grados Celsius y 28 grados Celsius (más / menos 0,5 grados Celsius). Para determinar los efectos de varios [Sup + de potasio] o sobre los potenciales de acción, se realizaron experimentos con [Sup + de potasio] 2,3, 3,9 y 6,8 mM en el superfundido. Se añadió verapamilo (Sigma, St. Louis, MO) preparado como solución madre (100 micro metro) a los volúmenes medidos para lograr la concentración deseada de 1 micro metro en el superfundido. Se realizó el mismo conjunto de mediciones del potencial de acción con 1 micro metro de verapamilo en el superfundido. Los tejidos se expusieron a cada [Sup +] o de potasio y al verapamilo (1 micro metro) durante 20 minutos antes de medir las características del potencial de acción.

Los datos se expresan como medias más / menos el error estándar de la media. El análisis estadístico se realizó mediante pruebas t pareadas y no pareadas y con análisis de varianza unidireccional (análisis de varianza de medidas repetidas y análisis factorial), según corresponda, con P & lt 0,05 considerado estadísticamente significativo.


Agentes utilizados en las arritmias cardíacas

Un maestro jubilado de 69 años se presenta con un historial de 1 mes de palpitaciones, disnea intermitente y fatiga. Tiene antecedentes de hipertensión. Un ECG muestra fibrilación auricular con una respuesta ventricular de 122 latidos / min (lpm) y signos de hipertrofia ventricular izquierda. Se le anticoagula con warfarina y se inicia con metoprolol de liberación sostenida, 50 mg / día. Después de 7 días, su ritmo vuelve espontáneamente al ritmo sinusal normal. Sin embargo, durante el mes siguiente, continúa teniendo palpitaciones intermitentes y fatiga. El registro de ECG continuo durante un período de 48 horas documenta paroxismos de fibrilación auricular con frecuencias cardíacas de 88-114 lpm. Un ecocardiograma muestra una fracción de eyección del ventrículo izquierdo del 38% sin anomalías localizadas del movimiento de la pared. En esta etapa, ¿iniciaría el tratamiento con un fármaco antiarrítmico para mantener el ritmo sinusal normal y, de ser así, qué fármaco elegiría?

Las arritmias cardíacas son un problema común en la práctica clínica, que ocurren en hasta el 25% de los pacientes tratados con digital, el 50% de los pacientes anestesiados y más del 80% de los pacientes con infarto agudo de miocardio. Las arritmias pueden requerir tratamiento porque los ritmos que son demasiado rápidos, demasiado lentos o asincrónicos pueden reducir el gasto cardíaco. Algunas arritmias pueden precipitar alteraciones del ritmo más graves o incluso letales, por ejemplo, las despolarizaciones ventriculares prematuras tempranas pueden precipitar la fibrilación ventricular. En estos pacientes, los fármacos antiarrítmicos pueden salvarles la vida. Por otro lado, los peligros de los fármacos antiarrítmicos, y en particular el hecho de que pueden precipitar arritmias letales en algunos pacientes, ha llevado a una reevaluación de sus riesgos y beneficios relativos. En general, el tratamiento de las arritmias asintomáticas o mínimamente sintomáticas debe evitarse por este motivo.

Las arritmias se pueden tratar con los fármacos que se describen en este capítulo y con terapias no farmacológicas como marcapasos, cardioversión, ablación con catéter y cirugía. Este capítulo describe la farmacología de los fármacos que suprimen las arritmias mediante una acción directa sobre la membrana celular cardíaca. Se analizan brevemente otros modos de tratamiento (véase el recuadro: El tratamiento no farmacológico de las arritmias cardíacas, más adelante en este capítulo).

ELECTROFISIOLOGÍA DEL RITMO CARDÍACO NORMAL

El impulso eléctrico que desencadena una contracción cardíaca normal se origina a intervalos regulares en el nódulo sinoauricular (SA) (figura 14-1), por lo general a una frecuencia de 60 a 100 lpm. Este impulso se propaga rápidamente a través de las aurículas y entra en el nódulo auriculoventricular (AV), que normalmente es la única vía de conducción entre las aurículas y los ventrículos. La conducción a través del nodo AV es lenta y requiere alrededor de 0,15 segundos. (Este retraso proporciona tiempo para que la contracción auricular impulse la sangre hacia los ventrículos). Luego, el impulso se propaga por el sistema His-Purkinje e invade todas las partes de los ventrículos, comenzando con la superficie endocárdica cerca del vértice y terminando con la superficie epicárdica en la base del corazón. La activación ventricular se completa en menos de 0,1 segundos, por lo que la contracción de todo el músculo ventricular es normalmente sincrónica y hemodinámicamente eficaz.

FIGURA 14-1 Representación esquemática del corazón y la actividad eléctrica cardíaca normal (registros intracelulares de las áreas indicadas y ECG). El nodo sinoauricular (SA), el nodo auriculoventricular (AV) y las células de Purkinje muestran actividad de marcapasos (despolarización de fase 4). El ECG es la manifestación en la superficie corporal de las ondas de despolarización y repolarización del corazón. La onda P se genera por despolarización auricular, el QRS por despolarización del músculo ventricular y la onda T por repolarización ventricular. Por tanto, el intervalo PR es una medida del tiempo de conducción desde la aurícula al ventrículo, y la duración del QRS indica el tiempo necesario para que se activen todas las células ventriculares (es decir, el tiempo de conducción intraventricular). El intervalo QT refleja la duración del potencial de acción ventricular.

Las arritmias consisten en despolarizaciones cardíacas que se desvían de la descripción anterior en uno o más aspectos: existe una anomalía en el sitio de origen del impulso, su frecuencia o regularidad, o su conducción.

Base iónica de la actividad eléctrica de la membrana

El potencial transmembrana de las células cardíacas está determinado por las concentraciones de varios iones, principalmente sodio (Na +), potasio (K +), calcio (Ca 2+) y cloruro (Cl -), a cada lado de la membrana y el permeabilidad de la membrana a cada ion. Estos iones solubles en agua no pueden difundirse libremente a través de la membrana de la célula lipídica en respuesta a sus gradientes eléctricos y de concentración; requieren canales acuosos (proteínas formadoras de poros específicos) para tal difusión. Por lo tanto, los iones se mueven a través de las membranas celulares en respuesta a sus gradientes solo en momentos específicos durante el ciclo cardíaco cuando estos canales iónicos están abiertos. Los movimientos de los iones producen corrientes que forman la base del potencial de acción cardíaco. Los canales individuales son relativamente específicos de iones y el flujo de iones a través de ellos está controlado por "puertas" (porciones flexibles de las cadenas peptídicas que forman las proteínas del canal). Cada tipo de canal tiene su propio tipo de puerta (se cree que los canales de sodio, calcio y algunos de potasio tienen dos tipos de puertas). Los canales principalmente responsables del potencial de acción cardíaco (sodio, calcio y varios potasio) se abren y cierran ("compuertas") por cambios de voltaje a través de la membrana celular, es decir, son sensibles al voltaje. La mayoría también están modulados por concentraciones de iones y condiciones metabólicas, y algunos canales de potasio son principalmente de ligando en lugar de voltaje.

Las corrientes iónicas que se cree que contribuyen al potencial de acción cardíaco se ilustran en la figura 14-2. En reposo, la mayoría de las células no son significativamente permeables al sodio, pero al comienzo de cada potencial de acción, se vuelven bastante permeables (ver más abajo). En términos electrofisiológicos, la conductancia del canal rápido de sodio aumenta repentinamente en respuesta a un estímulo despolarizante. Del mismo modo, el calcio entra y el potasio sale de la célula con cada potencial de acción. Por lo tanto, además de los canales iónicos, la célula debe tener mecanismos para mantener condiciones iónicas transmembrana estables mediante el establecimiento y mantenimiento de gradientes iónicos. El más importante de estos mecanismos activos es la bomba de sodio, Na + / K + -ATPasa, descrita en el capítulo 13. Esta bomba y otros portadores de iones activos contribuyen indirectamente al potencial transmembrana al mantener los gradientes necesarios para la difusión a través de los canales. Además, algunas bombas e intercambiadores producen un flujo de corriente neto (p. Ej., Al intercambiar tres iones de Na + por dos iones de K +) y, por lo tanto, se denominan "electrogénicos".

FIGURA 14-2 Diagrama esquemático de los cambios de permeabilidad iónica y los procesos de transporte que ocurren durante un potencial de acción y el período diastólico que lo sigue. El amarillo indica corrientes de membrana hacia adentro (despolarizantes). El azul indica corrientes de membrana hacia afuera (repolarizantes). Se han identificado múltiples subtipos de corrientes de potasio y calcio, con diferentes sensibilidades a los fármacos bloqueadores. El lado derecho de la figura enumera los genes y proteínas responsables de cada tipo de canal o transportador.

Cuando la membrana de la célula cardíaca se vuelve permeable a un ion específico (es decir, cuando los canales selectivos para ese ion están abiertos), el movimiento de ese ion a través de la membrana celular está determinado por la ley de Ohm: corriente = voltaje ÷ resistencia, o corriente = voltaje × conductancia. La conductancia está determinada por las propiedades de la proteína del canal de iones relevante. El término de voltaje es la diferencia entre el potencial de membrana real y el potencial de inversión de ese ion (el potencial de membrana al que no fluiría corriente incluso si los canales estuvieran abiertos). Por ejemplo, en el caso de sodio en una célula cardíaca en reposo, hay un gradiente de concentración sustancial (140 mmol / L Na + fuera de 10-15 mmol / L Na + dentro) y un gradiente eléctrico (0 mV fuera de −90 mV adentro) que conduciría al Na + a las células. El sodio no ingresa a la célula en reposo porque los canales de sodio se cierran cuando los canales de sodio se abren, la entrada muy grande de Na + explica la despolarización de la fase 0 del potencial de acción.La situación del K + en la célula cardíaca en reposo es bastante diferente. Aquí, el gradiente de concentración (140 mmol / L dentro de 4 mmol / L afuera) expulsaría al ion de la celda, pero el gradiente eléctrico lo conduciría hacia adentro, es decir, el gradiente hacia adentro está en equilibrio con el gradiente hacia afuera. De hecho, ciertos canales de potasio (canales "rectificadores hacia adentro") están abiertos en la celda en reposo, pero poca corriente fluye a través de ellos debido a este equilibrio. El equilibrio o potencial de inversión de los iones se determina mediante la ecuación de Nernst:

donde C e y C i son las concentraciones extracelulares e intracelulares, respectivamente, multiplicadas por sus coeficientes de actividad. Tenga en cuenta que aumentar el potasio extracelular hace que E K sea menos negativo. Cuando esto ocurre, la membrana se despolariza hasta que se alcanza la nueva EK. Por tanto, la concentración de potasio extracelular y la función del canal de K + rectificador interno son los principales factores que determinan el potencial de membrana de la célula cardíaca en reposo. Las condiciones requeridas para la aplicación de la ecuación de Nernst se aproximan en el pico del sobreimpulso (usando concentraciones de sodio) y durante el reposo (usando concentraciones de potasio) en la mayoría de las células cardíacas que no son marcapasos. Si la permeabilidad (P) es significativa tanto para el potasio como para el sodio, la ecuación de Nernst no es un buen predictor del potencial de membrana, pero se puede usar la ecuación de Goldman-Hodgkin-Katz:

En las células marcapasos (ya sean normales o ectópicas), la despolarización espontánea (el potencial del marcapasos) ocurre durante la diástole (fase 4, figura 14-1). Esta despolarización es el resultado de un aumento gradual de la corriente despolarizante a través de canales iónicos especiales activados por hiperpolarización (I f, también llamado I h) en las células del nodo SA. Inicialmente se hizo referencia a If como la corriente "divertida", ya que tiene la propiedad inusual de ser una corriente hacia adentro activada por hiperpolarización. El canal activado por hiperpolarización en el nódulo sinusal pertenece a una superfamilia de canales activados por voltaje (HCN1-HCN4). Tienen un dominio cíclico de unión a nucleótidos y su actividad está regulada por cAMP. El HCN4 es la isoforma principal expresada en el nódulo sinusal y se localiza conjuntamente con el receptor adrenérgico β 2. La estrecha asociación con el receptor β 2 puede desempeñar un papel en la regulación autónoma de la frecuencia cardíaca. El efecto de cambiar el potasio extracelular es más complejo en una célula marcapasos que en una célula no marcapasos porque el efecto sobre la permeabilidad al potasio es mucho más importante en un marcapasos (ver Cuadro: Efectos del potasio). En un marcapasos, especialmente uno ectópico, el resultado final de un aumento en el potasio extracelular suele ser ralentizar o detener el marcapasos. Por el contrario, la hipopotasemia a menudo facilita los marcapasos ectópicos.

La membrana celular activa

En las células auriculares, de Purkinje y ventriculares normales, la carrera ascendente del potencial de acción (fase 0) depende de la corriente de sodio. Desde un punto de vista funcional, es conveniente describir el comportamiento de la corriente de sodio en términos de tres estados de canal (figura 14-3). Se ha clonado la proteína del canal de sodio cardíaco, y ahora se reconoce que estos estados de canal en realidad representan diferentes conformaciones de proteínas. Además, ahora se están identificando regiones de la proteína que confieren comportamientos específicos, como detección de voltaje, formación de poros e inactivación. Las puertas que se describen a continuación y en la Figura 14-3 representan dichas regiones.

FIGURA 14-3. Representación esquemática de los canales de Na + en ciclo a través de diferentes estados conformacionales durante el potencial de acción cardíaco. Las transiciones entre los estados de reposo, activado e inactivo dependen del potencial de membrana y del tiempo. La puerta de activación se muestra como my la puerta de inactivación como h. Los potenciales típicos de cada estado se muestran bajo el esquema de cada canal en función del tiempo. La línea discontinua indica la parte del potencial de acción durante la cual la mayoría de los canales de Na + están total o parcialmente inactivos y no están disponibles para la reactivación.

Efectos del potasio

Los efectos de los cambios en el potasio sérico sobre la duración del potencial de acción cardíaco, la frecuencia del marcapasos y las arritmias pueden parecer algo paradójicos si los cambios se predicen basándose únicamente en una consideración de los cambios en el gradiente electroquímico de potasio. En el corazón, sin embargo, los cambios en la concentración sérica de potasio tienen el efecto adicional de alterar la conductancia del potasio (el aumento del potasio extracelular aumenta la conductancia del potasio) independientemente de los cambios simples en la fuerza impulsora electroquímica, y este efecto a menudo predomina. Como resultado, los efectos reales observados de la hiperpotasemia incluyen reducción de la duración del potencial de acción, conducción más lenta, disminución de la frecuencia del marcapasos y disminución de la arritmogénesis del marcapasos. Por el contrario, los efectos reales observados de la hipopotasemia incluyen una duración prolongada del potencial de acción, aumento de la frecuencia del marcapasos y aumento de la arritmogénesis del marcapasos. Además, la frecuencia del marcapasos y las arritmias que afectan a las células marcapasos ectópicas parecen ser más sensibles a los cambios en la concentración sérica de potasio, en comparación con las células del nódulo sinoauricular. Estos efectos del potasio sérico en el corazón probablemente contribuyen al aumento observado de la sensibilidad a los agentes antiarrítmicos bloqueadores de los canales de potasio (quinidina o sotalol) durante la hipopotasemia, p. Ej., Prolongación acentuada del potencial de acción y tendencia a causar torsades de pointes.

La despolarización al voltaje umbral da como resultado la apertura de las puertas de activación (m) de los canales de sodio (figura 14-3, en el medio). Si las puertas de inactivación (h) de estos canales aún no se han cerrado, los canales ahora están abiertos o activados, y la permeabilidad al sodio aumenta notablemente, excediendo en gran medida la permeabilidad de cualquier otro ión. Por lo tanto, el sodio extracelular se difunde en su gradiente electroquímico hacia la célula y el potencial de membrana se acerca muy rápidamente al potencial de equilibrio del sodio, E Na (aproximadamente +70 mV cuando Na e = 140 mmol / L y Na i = 10 mmol / L). Esta intensa corriente de sodio es muy breve porque la apertura de las puertas m tras la despolarización es seguida rápidamente por el cierre de las puertas hy la inactivación de los canales de sodio (figura 14-3, derecha).

La mayoría de los canales de calcio se activan e inactivan de la misma forma que los canales de sodio, pero en el caso del tipo más común de canales de calcio cardíacos (el tipo "L"), las transiciones ocurren más lentamente y con potenciales más positivos. . La meseta del potencial de acción (fases 1 y 2) refleja la interrupción de la mayor parte de la corriente de sodio, el aumento y la disminución de la corriente de calcio y el lento desarrollo de una corriente de potasio repolarizante.

La repolarización final (fase 3) del potencial de acción resulta de la finalización de la inactivación de los canales de sodio y calcio y el crecimiento de la permeabilidad al potasio, de modo que el potencial de membrana se acerca una vez más al potencial de equilibrio del potasio. Las principales corrientes de potasio implicadas en la repolarización de fase 3 incluyen una corriente de potasio de activación rápida (I Kr) y una corriente de potasio de activación lenta (I Ks). Estas dos corrientes de potasio a veces se discuten juntas como "I K". Es de destacar que una corriente de potasio diferente, distinta de I Kr e I Ks, puede controlar la repolarización en las células del nódulo SA. Esto explica por qué algunos fármacos que bloquean I Kr o I K pueden prolongar la repolarización en Purkinje y las células ventriculares, pero tienen poco efecto sobre la repolarización del nódulo SA (ver Cuadro: Bases moleculares y genéticas de las arritmias cardíacas).

El efecto del potencial de reposo sobre los potenciales de acción

Un factor clave en la fisiopatología de las arritmias y las acciones de los fármacos antiarrítmicos es la relación entre el potencial de reposo de una célula y los potenciales de acción que pueden evocarse en ella (figura 14-4, panel izquierdo). Debido a que las puertas de inactivación de los canales de sodio en la membrana en reposo se cierran en el rango de potencial de -75 mV a -55 mV, hay menos canales de sodio "disponibles" para la difusión de iones de sodio cuando se evoca un potencial de acción a partir de un potencial de reposo de -60. mV que cuando se evoca a partir de un potencial de reposo de -80 mV. Las consecuencias importantes de la reducción de la permeabilidad máxima al sodio incluyen la reducción de la velocidad máxima de carrera ascendente (llamada max, para una tasa máxima de cambio de voltaje de membrana), amplitud de potencial de acción reducida, excitabilidad reducida y velocidad de conducción reducida.

FIGURA 14-4 Dependencia de la función del canal de sodio del potencial de membrana que precede al estímulo. Izquierda: la fracción de canales de sodio disponibles para abrirse en respuesta a un estímulo está determinada por el potencial de membrana inmediatamente anterior al estímulo. La disminución de la fracción disponible cuando el potencial de reposo se despolariza en ausencia de un fármaco (curva de control) resulta del cierre dependiente del voltaje de las puertas h en los canales. La curva denominada Fármaco ilustra el efecto de un fármaco antiarrítmico anestésico local típico. La mayoría de los canales de sodio se inactivan durante la meseta del potencial de acción. Derecha: La constante de tiempo para la recuperación de la inactivación después de la repolarización también depende del potencial de reposo. En ausencia de fármaco, la recuperación ocurre en menos de 10 ms a potenciales de reposo normales (-85 a -95 mV). Las células despolarizadas se recuperan más lentamente (observe la escala logarítmica). En presencia de un fármaco bloqueador de los canales de sodio, la constante de tiempo de recuperación aumenta, pero el aumento es mucho mayor en los potenciales despolarizados que en los más negativos.

Durante la meseta del potencial de acción, la mayoría de los canales de sodio están inactivos. Tras la repolarización, tiene lugar la recuperación de la inactivación (en la terminología de la figura 14-3, las puertas h se vuelven a abrir), lo que hace que los canales estén nuevamente disponibles para la excitación. El tiempo entre la fase 0 y la recuperación suficiente de los canales de sodio en la fase 3 para permitir una nueva respuesta propagada a un estímulo externo es el período refractario. Los cambios en la refractariedad (determinada por la recuperación alterada de la inactivación o la duración del potencial de acción alterada) pueden ser importantes en la génesis o la supresión de ciertas arritmias. Otro efecto importante de un potencial de reposo menos negativo es la prolongación de este tiempo de recuperación, como se muestra en la figura 14-4 (panel derecho). La prolongación del tiempo de recuperación se refleja en un aumento del período refractario efectivo.

Un estímulo despolarizante breve, repentino, ya sea causado por un potencial de acción en propagación o por una disposición de electrodos externos, provoca la apertura de un gran número de puertas de activación antes de que se pueda cerrar un número significativo de puertas de inactivación. Por el contrario, la reducción lenta (despolarización) del potencial de reposo, ya sea provocada por hiperpotasemia, bloqueo de la bomba de sodio o daño celular isquémico, da como resultado corrientes de sodio deprimidas durante las carreras ascendentes de los potenciales de acción. La despolarización del potencial de reposo a niveles positivos a -55 mV elimina las corrientes de sodio, ya que todos los canales de sodio están inactivados. Sin embargo, se ha encontrado que tales células severamente despolarizadas soportan potenciales de acción especiales bajo circunstancias que aumentan la permeabilidad al calcio o disminuyen la permeabilidad al potasio. Estas "respuestas lentas" (velocidad de carrera lenta y conducción lenta) dependen de una corriente de entrada de calcio y constituyen la actividad eléctrica normal en los nódulos SA y AV, porque estos tejidos tienen un potencial de reposo normal en el rango de -50 a -70 mV . Las respuestas lentas también pueden ser importantes para ciertas arritmias.

Las técnicas modernas de biología molecular y electrofisiología pueden identificar múltiples subtipos de canales de calcio y potasio. Una forma en la que estos subtipos pueden diferir es en la sensibilidad a los efectos de los fármacos, por lo que en el futuro se pueden desarrollar fármacos dirigidos a subtipos de canales específicos.

MECANISMOS DE ARRITMIAS

Muchos factores pueden precipitar o exacerbar las arritmias: isquemia, hipoxia, acidosis o alcalosis, anomalías electrolíticas, exposición excesiva a catecolaminas, influencias autonómicas, toxicidad por fármacos (p. Ej., Digitálicos o antiarrítmicos), estiramiento excesivo de las fibras cardíacas y presencia de cicatrices o enfermedades. tejido. Sin embargo, todas las arritmias son el resultado de (1) alteraciones en la formación de impulsos, (2) alteraciones en la conducción de impulsos o (3) ambas.

Perturbaciones de la formación de impulsos

El intervalo entre despolarizaciones de una célula marcapasos es la suma de la duración del potencial de acción y la duración del intervalo diastólico. El acortamiento de cualquiera de las dos duraciones da como resultado un aumento de la frecuencia del marcapasos. El más importante de los dos, el intervalo diastólico, está determinado principalmente por la pendiente de la despolarización de la fase 4 (potencial de marcapasos). La secreción vagal y los fármacos bloqueadores de los receptores β ralentizan la frecuencia normal del marcapasos al reducir la pendiente de la fase 4 (la acetilcolina también hace que el potencial diastólico máximo sea más negativo). La aceleración de la descarga del marcapasos a menudo se produce por un aumento de la pendiente de despolarización de la fase 4, que puede deberse a hipopotasemia, estimulación de los receptores adrenérgicos β, fármacos cronotrópicos positivos, estiramiento de las fibras, acidosis y despolarización parcial por corrientes de lesión.

Base molecular y genética de las arritmias cardíacas

Ahora es posible definir la base molecular de varias arritmias cardíacas congénitas y adquiridas. El mejor ejemplo es la taquicardia ventricular polimórfica conocida como torsades de pointes (figura 14-8), que se asocia con prolongación del intervalo QT (especialmente al inicio de la taquicardia), síncope y muerte súbita. Esto debe representar una prolongación del potencial de acción de al menos algunas células ventriculares (figura 14-1). En teoría, el efecto puede atribuirse a un aumento de la corriente de entrada (ganancia de función) o una disminución de la corriente de salida (pérdida de función) durante la meseta del potencial de acción. De hecho, estudios genéticos moleculares recientes han identificado hasta 300 mutaciones diferentes en al menos ocho genes de canales iónicos que producen el síndrome de QT largo congénito (LQT) (cuadro 14-1), y diferentes mutaciones pueden tener diferentes implicaciones clínicas. Las mutaciones de pérdida de función en los genes de los canales de potasio producen disminuciones en la corriente de repolarización hacia el exterior y son responsables de los subtipos 1, 2, 5, 6 y 7 de LQT. Los genes HERG y KCNE2 (MiRP1) codifican subunidades de la corriente de potasio rectificadora retardada rápida ( I Kr), mientras que KCNQ1 y KCNE1 (minK) codifican subunidades de la corriente de potasio del rectificador retardado lento (I Ks). KCNJ2 codifica una corriente de potasio rectificadora hacia adentro (I Kir). Por el contrario, las mutaciones de ganancia de función en el gen del canal del sodio (SCN5A) o el gen del canal del calcio (CACNA1c) provocan aumentos en la corriente de meseta hacia el interior y son responsables de los subtipos 3 y 8 de LQT, respectivamente.

Los estudios de genética molecular han identificado la razón por la cual los casos congénitos y adquiridos de torsades de pointes pueden ser tan sorprendentemente similares. El canal de potasio I Kr (codificado por HERG) está bloqueado o modificado por muchos fármacos (p. Ej., Quinidina, sotalol) o anomalías electrolíticas (hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia) que también producen torsades de pointes. Por tanto, la identificación de los mecanismos moleculares precisos que subyacen a diversas formas de los síndromes de LQT plantea ahora la posibilidad de que se puedan desarrollar terapias específicas para individuos con anomalías moleculares definidas. De hecho, los informes preliminares sugieren que el bloqueador de los canales de sodio mexiletina puede corregir las manifestaciones clínicas del síndrome de subtipo 3 de LQT congénito. Es probable que la torsades de pointes se origine a partir de golpes ascendentes desencadenados que surgen de las posdespolarizaciones tempranas (figura 14-5). Por tanto, la terapia se dirige a corregir la hipopotasemia, eliminar los golpes ascendentes desencadenados (p. Ej., Mediante el uso de bloqueadores β o magnesio) o acortar el potencial de acción (p. Ej., Aumentando la frecuencia cardíaca con isoproterenol o marcapasos), o todos estos.

También se ha identificado recientemente la base molecular de varias otras arritmias cardíacas congénitas asociadas con la muerte súbita. Se han identificado tres formas de síndrome de QT corto que están relacionadas con mutaciones de ganancia de función en tres genes de canales de potasio diferentes (KCNH2, KCNQ1 y KCNJ2). La taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica, una enfermedad que se caracteriza por un síncope inducido por estrés o emoción, puede ser causada por mutaciones genéticas en dos proteínas diferentes en el retículo sarcoplásmico que controlan la homeostasis del calcio intracelular. Las mutaciones en dos genes de canales de iones diferentes (HCN4 y SCN5A) se han relacionado con formas congénitas del síndrome del seno enfermo. El síndrome de Brugada, que se caracteriza por fibrilación ventricular asociada con elevación persistente del segmento ST y trastorno progresivo de la conducción cardíaca (PCCD), caracterizado por conducción alterada en el sistema His-Purkinje y bloqueo del haz derecho o izquierdo que conduce a bloqueo AV completo, ha ambos se han relacionado con varias mutaciones de pérdida de función en el gen del canal de sodio, SCN5A. Al menos una forma de fibrilación auricular familiar es causada por una mutación de ganancia de función en el gen del canal de potasio, KCNQ1.

CUADRO 14-1 Bases moleculares y genéticas de algunas arritmias cardíacas.

FIGURA 14-5 Dos formas de actividad anormal, posdespolarizaciones tempranas (arriba) y posdespolarizaciones tardías (abajo). En ambos casos, las despolarizaciones anormales surgen durante o después de un potencial de acción evocado normalmente. Por lo tanto, a menudo se les conoce como automaticidad "desencadenada", es decir, requieren un potencial de acción normal para su iniciación.

Los marcapasos latentes (células que muestran una despolarización de fase 4 lenta incluso en condiciones normales, p. Ej., Algunas fibras de Purkinje) son particularmente propensas a la aceleración por los mecanismos anteriores. Sin embargo, todas las células cardíacas, incluidas las células auriculares y ventriculares normalmente inactivas, pueden mostrar actividad repetitiva de marcapasos cuando se despolarizan en condiciones adecuadas, especialmente si también hay hipopotasemia.

Las posdespolarizaciones (figura 14-5) son despolarizaciones transitorias que interrumpen la fase 3 (posdespolarizaciones tempranas, EAD) o la fase 4 (posdespolarizaciones tardías, DAD). Los EAD suelen exacerbarse a frecuencias cardíacas lentas y se cree que contribuyen al desarrollo de arritmias prolongadas relacionadas con el intervalo QT (ver Cuadro: Bases moleculares y genéticas de las arritmias cardíacas). Los DAD, por otro lado, a menudo ocurren cuando aumenta el calcio intracelular (capítulo 13). Se ven agravados por la frecuencia cardíaca rápida y se cree que son responsables de algunas arritmias relacionadas con el exceso de digitálicos, las catecolaminas y la isquemia miocárdica.

Alteraciones de la conducción de impulsos

La conducción muy deprimida puede resultar en un bloqueo simple, p. Ej., Bloqueo del nódulo AV o bloqueo de rama. Debido a que el control parasimpático de la conducción AV es importante, el bloqueo AV parcial a veces se alivia con atropina. Otra anomalía común de la conducción es la reentrada (también conocida como "movimiento de circo"), en la que un impulso vuelve a entrar y excita áreas del corazón más de una vez (figura 14-6).

FIGURA 14-6 Diagrama esquemático de un circuito de reentrada que puede ocurrir en pequeñas ramas bifurcadas del sistema de Purkinje donde ingresan a la pared ventricular.R: Normalmente, la excitación eléctrica se ramifica alrededor del circuito, se transmite a las ramas ventriculares y se extingue en el otro extremo del circuito debido a la colisión de impulsos. B: se desarrolla un área de bloqueo unidireccional en una de las ramas, lo que evita la transmisión anterógrada del impulso en el sitio del bloqueo, pero el impulso retrógrado puede propagarse a través del sitio del bloqueo si el impulso encuentra tejido excitable, es decir, el período refractario es más corto que el tiempo de conducción. Este impulso vuelve a excitar el tejido por el que había pasado previamente y se establece una arritmia de reentrada.

El camino del impulso de reentrada puede estar confinado a áreas muy pequeñas, por ejemplo, dentro o cerca del nódulo AV, o puede involucrar grandes porciones de las paredes auriculares o ventriculares. Algunas formas de reentrada están estrictamente determinadas anatómicamente, por ejemplo, en el síndrome de Wolff-Parkinson-White, el circuito de reentrada consta de tejido auricular, el nódulo AV, tejido ventricular y una conexión AV accesoria (haz de Kent, un tracto de derivación). En otros casos (p. Ej., Fibrilación auricular o ventricular), múltiples circuitos de reentrada, determinados por las distintas propiedades del tejido cardíaco, pueden serpentear a través del corazón en caminos aparentemente aleatorios. El impulso circulante a menudo emite "impulsos secundarios" que pueden extenderse al resto del corazón. Dependiendo de cuántos viajes de ida y vuelta a través de la vía haga el impulso reentrante antes de desaparecer, la arritmia puede manifestarse como uno o unos pocos latidos adicionales o como una taquicardia sostenida.

Para que ocurra la reentrada, deben coexistir tres condiciones, como se indica en la figura 14-6. (1) Debe haber un obstáculo (anatómico o fisiológico) para la conducción homogénea, estableciendo así un circuito alrededor del cual se puede propagar el frente de onda reentrante. (2) Debe haber un bloqueo unidireccional en algún punto del circuito, es decir, la conducción debe extinguirse en una dirección pero continuar en la dirección opuesta (como se muestra en la figura 14-6, el impulso puede disminuir gradualmente a medida que invade progresivamente más despolarizado tejido hasta que finalmente se bloquea (un proceso conocido como conducción decreciente). (3) El tiempo de conducción alrededor del circuito debe ser lo suficientemente largo para que el impulso retrógrado no entre en el tejido refractario mientras viaja alrededor del obstáculo, es decir, el tiempo de conducción debe exceder el período refractario efectivo. Es importante tener en cuenta que la reentrada depende de la conducción que se ha deprimido en una cantidad crítica, generalmente como resultado de una lesión o isquemia. Si la velocidad de conducción es demasiado lenta, se produce un bloqueo bidireccional en lugar de un bloqueo unidireccional si el impulso de reentrada es demasiado débil, la conducción puede fallar o el impulso puede llegar tan tarde que choca con el siguiente impulso regular. Por otro lado, si la conducción es demasiado rápida, es decir, casi normal, se producirá una conducción bidireccional en lugar de un bloqueo unidireccional. Incluso en presencia de bloqueo unidireccional, si el impulso viaja alrededor del obstáculo con demasiada rapidez, llegará al tejido que aún es refractario. En las figuras 14-7 y 14-8 se muestran electrocardiogramas representativos de arritmias importantes.

FIGURA 14-7 Electrocardiogramas de ritmo sinusal normal y algunas arritmias comunes. Las principales desviaciones (P, Q, R, S y T) están etiquetadas en cada registro electrocardiográfico, excepto en el panel 5, en el que la actividad eléctrica está completamente desorganizada y ninguna de estas desviaciones es reconocible. (Adaptado, con autorización, de Goldman MJ: Principles of Clinical Electrocardiography, 11ª ed. McGraw-Hill, 1982. Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc.)

FIGURA 14-8 Electrocardiograma de un paciente con síndrome de QT largo durante dos episodios de torsades de pointes. La taquicardia ventricular polimórfica se ve al comienzo de este trazado y se detiene espontáneamente en la mitad del panel. Sigue un solo latido sinusal normal (NSB) con un intervalo QT extremadamente prolongado, seguido inmediatamente por otro episodio de taquicardia ventricular del tipo torsades. Los síntomas habituales incluyen mareos o pérdida transitoria del conocimiento. (Reproducido con autorización de Basic and Clinical Pharmacology, décima edición, McGraw-Hill, 2007. Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc.)

La lentitud de la conducción puede deberse a una depresión de la corriente de sodio, una depresión de la corriente de calcio (esta última especialmente en el nódulo AV) o ambas. Los fármacos que anulan la reentrada suelen actuar al enlentecer aún más la conducción deprimida (bloqueando la corriente de sodio o calcio) y provocando un bloqueo bidireccional. En teoría, la conducción acelerada (aumentando la corriente de sodio o calcio) también sería eficaz, pero solo en circunstancias inusuales este mecanismo explica la acción de cualquier fármaco disponible.

El alargamiento (o acortamiento) del período refractario también puede hacer que la reentrada sea menos probable. Cuanto más largo sea el período refractario en el tejido cercano al sitio del bloqueo, mayor será la probabilidad de que el tejido siga siendo refractario cuando se intente la reentrada. (Alternativamente, cuanto más corto sea el período refractario en la región deprimida, menos probable es que se produzca un bloqueo unidireccional). Por tanto, una mayor dispersión de la refractariedad contribuye a la reentrada, y los fármacos pueden suprimir las arritmias al reducir dicha dispersión.


Información del autor

Afiliaciones

Departamento de Ingeniería Eléctrica, Electrónica y de la Información “Guglielmo Marconi”, Universidad de Bolonia, Cesena, Italia

Cristiana Corsi, Marilisa Cortesi, Giulia Callisesi y Stefano Severi

Centro Interdepartamental de Investigación Industrial de Ciencias y Tecnología de la Salud, Universidad de Bolonia, Cesena, Italia

Cristiana Corsi y amp Stefano Severi

Mortara Instrument Inc., Milwaukee, (WI), EE. UU.

Johan De Bie y David Mortara

Cardiología molecular, IRCCS Fondazione Salvatore Maugeri, Pavia, Italia

Diálisis Nefrológica, Unidad de Hipertensión, Hospital Policlinico S.Orsola-Malpighi, Bolonia, Italia

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Contribuciones

Cada uno de los autores hizo contribuciones sustanciales a la concepción y el diseño, la adquisición de datos o el análisis e interpretación de datos. C.C. y S.S. analizaron e interpretaron los datos y redactaron el artículo, M.C. y G.C. adquirió los datos, J.D.B. y D.M. desarrolló el método, y A.S. y S.S. diseñaron el estudio e interpretaron los datos. Todos los autores revisaron críticamente el artículo en busca de contenido intelectual importante y dieron la aprobación final de la versión enviada.

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