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¿Puede la enfermedad de Alzheimer ser causada por una infección por Slow Prion?


Encontré esta afirmación en mis materiales de estudio con una explicación de las placas de amiloi, en comparación con la ECJ (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob).

Sus caracteristicas son

  • Tiempo de duplicación prolongado de al menos 5,2 días (creo que esto significa el tiempo que lleva duplicar la cantidad de priones en el órgano objetivo)
  • Sin efecto cipopático (CPE) in vitro
  • Período de incubación prolongado (alrededor de 30 años)
  • Vacuolación de neuronas, placas de tipo amiloide
  • Inmunidad deficiente
  • Inmunorespuesta deficiente
  • Producción deficiente de interferencias (IFN)

entonces esto me sugiere que la persona con la infección a una edad temprana puede tener la enfermedad luego a una edad avanzada. Otro posible agente podría ser un virus, pero parece que el prión es el principal.

¿Puede la enfermedad de Alzheimer ser causada principalmente por una infección por Slow Prion?


El Dr. Yong en el artículo titulado Prion, El agente infeccioso lento no convencional afirma que la formación de placa amiloide, que es un importante contribuyente a la enfermedad de Alzheimer, es una enfermedad infecciosa lenta no convencional (Prion). Algunos artículos también han señalado las similitudes entre la enfermedad de Alzheimer y los trastornos priónicos (referencia) También se han identificado placas amiloides cerebrales en la tembladera causada por un prión. El descubrimiento de un nuevo trastorno priónico (referencia) con síntomas periféricos ha llevado a los investigadores a creer que el plegamiento incorrecto de las proteínas es la base de la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas, incluidas la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.

Con respecto a su pregunta, la enfermedad de Alzheimer no se ha clasificado completamente como un trastorno priónico a partir de ahora, pero al ver que la formación de placa amiloide (referencia) y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) (una forma de demencia) (referencia) se han identificado como al ser parte de los trastornos priónicos, es muy probable que el Alzheimer también lo sea.


Crece el caso de la enfermedad de Alzheimer transmisible

Sigue creciendo la evidencia inquietante de que la enfermedad de Alzheimer y rsquos puede ser transmisible en circunstancias limitadas y mdash pero definitivamente distintas de cero y mdash.

En diciembre pasado escribí sobre una investigación que reveló que las proteínas infecciosas y letales llamadas priones tienen el potencial de transmitirse en equipos médicos ópticos porque están presentes en los ojos de las víctimas.

Esto fue aún más perturbador a la luz de un estudio sobre el que también había escrito recientemente que sugería que los agregados de péptidos y los grupos esencialmente pegajosos y autopropagantes de trozos de proteína mal plegados denominados colectivamente como amiloide y mdash encontrados en los cerebros de pacientes con Alzheimer y rsquos pueden ser transmisibles de la misma manera. que son los priones.

Luego, solo unos días después de que escribí sobre el peligro ocular de los priones, apareció un nuevo artículo en Naturaleza que parecía tomar la evidencia de la transmisibilidad de los péptidos de Alzheimer desde el “quocircumstancial” al “producido experimentalmente”. Es una noticia fascinante, aunque inquietante, que desdibuja aún más la línea entre el amiloide y los priones.

Las enfermedades priónicas humanas son raras. Los priones generalmente se forman espontáneamente o se heredan a través de genes defectuosos, pero a veces llegan a los humanos a través del consumo de tejido cerebral o de la médula espinal contaminado. En el caso de la enfermedad de las vacas locas, ocurrió a través de la carne de res contaminada.

En casos raros (hasta donde sabemos), la transmisión de priones humanos ha ocurrido cuando los instrumentos quirúrgicos utilizados en un paciente infectado se limpiaron y reutilizaron en uno no infectado. Los priones se adhieren al acero como un pegamento, son estables durante décadas a temperatura ambiente y sobreviven a un bombardeo de agresiones de limpieza química y física que son más que suficientes para eliminar otros patógenos. Los priones son supervivientes.

En el estudio original de transmisibilidad de Alzheimer & rsquos, los científicos examinaron los cerebros de ocho pacientes tratados con hormona de crecimiento humana contaminada con priones cuando eran niños que décadas más tarde murieron a causa de la enfermedad de los priones (de más de 30.000 personas así tratadas, más de 200 murieron de esta manera).

La hormona se había contaminado con priones porque se había extraído de cadáveres y mdashone o algunos de los cuales presumiblemente murieron de enfermedad priónica y se procesaron de tal manera que los priones permanecieron. Por supuesto, los priones no son las únicas proteínas mal plegadas que potencialmente acechan en el cerebro de los cadáveres.

Los investigadores descubrieron que los cerebros de siete de los ocho contenían, además de priones, agregados de péptidos llamados beta amiloide (A & beta para abreviar). A & beta es una colección de péptidos mal plegados cuyas versiones correctamente plegadas están presentes en el cerebro humano y realizan una variedad de tareas de nivel medio. Cuando se forman las versiones mal plegadas, se comportan como priones, catalizando la conversión de formas sanas en enfermas y acumulándose en grupos llamados placas. De hecho, experimentos anteriores han demostrado que la inyección de pequeñas cantidades de A & beta humana en el cerebro de primates o de ratones criados para expresar una forma humanizada de la proteína precursora A & beta genera placas A & beta en estos animales.

Las placas son características y posiblemente las instigadoras de la enfermedad de Alzheimer y rsquos cuando se acumulan alrededor de las neuronas del cerebro. Sin embargo, los siete cerebros no tenían placas. El A & beta en estos cerebros se había acumulado en las paredes de los vasos sanguíneos, donde tales acumulaciones pueden causar hemorragia y demencia. Esta afección se llama angiopatía amiloide cerebral y ocurre junto con la mayoría de la enfermedad de Alzheimer y rsquos, pero también puede aparecer por sí sola.

Las ocho víctimas aún eran lo suficientemente jóvenes como para que no se esperara que sus cerebros mostraran signos de Alzheimer & rsquos o angiopatía amiloide cerebral a menos que tuvieran factores de riesgo genéticos. Es comprensible, dadas las implicaciones, que los científicos que estudiaron sus cerebros estaban preocupados.

El diciembre Naturaleza El estudio fue escrito por este mismo equipo. En él, revelaron que habían logrado tener en sus manos viales originales de hormona del crecimiento contaminada con priones que Public Health England había escondido durante décadas.

Analizaron las muestras en busca de péptidos A y beta y tau, otra proteína que se acumula en el cerebro de los pacientes con Alzheimer y rsquos y causa su otra patología cerebral: los ovillos. De hecho, dos tipos de A & beta y tau todavía estaban presentes en los viales, incluso después de más de Tres décadas de almacenamiento a temperatura ambiente. A & beta y tau, al menos, también son supervivientes.

Este equipo llevó su estudio un paso más allá al inyectar una pequeña muestra de estos viales antiguos en los cerebros de ratones diseñados para ser susceptibles al Alzheimer y rsquos humanos. Los ratones desarrollaron placas A y beta y angiopatía amiloide cerebral, aunque no mostraron signos de tau. Los péptidos A & beta no solo habían logrado sobrevivir décadas de almacenamiento a temperatura ambiente, sino que también eran transmisibles. Esto es preocupante.

Es importante y mdashimperativo enfatizar que transmisible no es igual a contagioso. No hay absolutamente ninguna evidencia de que las personas con demencia puedan transmitir su enfermedad de manera casual a las personas que las rodean. Incluso la sangre donada parece ser segura, ya que nunca se ha detectado ninguna asociación con las transfusiones de sangre y la enfermedad de Alzheimer y rsquos.

Más bien, en el transcurso de algunas cirugías neurológicas y quizás ciertos tipos de exámenes médicos y mdashprions pueden alojarse en el equipo. Y existe la posibilidad de que este equipo pueda transmitir la enfermedad. Los protocolos de donación de órganos también pueden justificar alguna revisión. Ya se sabía que las donaciones de duramadre, una capa dura del cerebro, habían transmitido A & beta a los jóvenes en el pasado.

Y me pregunto. Dado que la enfermedad de Alzheimer y rsquos es tan común, y no hemos estado buscando (que yo sepa) la enfermedad de Alzheimer causada por procedimientos quirúrgicos u otros procedimientos médicos que acceden al tejido ocular o neural, especialmente en pacientes para quienes la aparición de Alzheimer y rsquos no sería sorprendente y es posible que estemos subestimando el potencial de transmisión de esta enfermedad, y que tales eventos son menos raros de lo que imaginamos?

Alzheimer & rsquos no es la única enfermedad neurodegenerativa en la que la agregación de proteínas del huésped mal plegadas y la clase mdasha conocida como amiloide & mdash parecen propagarse y causar estragos. En la enfermedad de Parkinson y rsquos, las proteínas alfa-sinucleína mal plegadas se diseminan a través del cerebro, y en la esclerosis lateral amilotrófica (enfermedad de Lou Gehrig y rsquos), la proteína que se acumula mal plegada es TDP-43. También deberíamos investigar el potencial de transmisión de estas enfermedades.

Lo único que parecía separar estas afecciones de las enfermedades priónicas clásicas era la transmisibilidad. Pero ahora que esa barrera se ha roto durante al menos uno, también me pregunto: ¿Cuál es la diferencia entre amiloide y priones? ¿Forman parte de un espectro? ¿Son una y la misma? Sí no, ¿Cuál es la diferencia? ¿Puede lo que hemos aprendido sobre la biología de los priones ayudar a nuestros esfuerzos para combatir las demencias amiloides? Por supuesto, dado que todavía no podemos curar las enfermedades priónicas, puede que no sea de mucha ayuda, incluso si es así.

La comprensión de que los péptidos involucrados en algunas de las demencias más comunes y temidas en la Tierra pueden ser transmisibles incluso en condiciones limitadas es un recordatorio aleccionador y humillante de lo poco que aún entendemos sobre ellos. Dado lo que sabemos sobre los priones, creo que sería prudente no subestimar sus habilidades.

Las opiniones expresadas son las del autor (es) y no son necesariamente las de Scientific American.


La forma humana de la enfermedad de las "vacas locas"

Como psiquiatra geriátrico, reconocí que los síntomas de Marjorie justificaban una evaluación cuidadosa. A pesar de que tenía poco más de 50 años y era muy joven para el inicio de la demencia, su problema parecía diferente a un caso rutinario de depresión. Su dificultad de memoria y su dificultad para realizar tareas que habían sido simples unos meses antes sugerían un problema neurocognitivo como el delirio o la demencia. El cuidadoso trabajo de un neurólogo local a quien remití a Marjorie condujo a un triste descubrimiento. Marjorie padecía la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, una infección del cerebro que produce una demencia rápidamente progresiva. La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob es una encefalopatía espongiforme transmisible, a veces llamada la forma humana de "enfermedad de las vacas locas", y es causada por partículas microscópicas llamadas priones, que son proteínas simples y potencialmente devastadoras que hacen que ciertas proteínas del huésped experimenten un cambio destructivo de forma. . Aunque no se dispone de un tratamiento curativo para este trastorno, el reconocimiento del diagnóstico permitió a la familia de Marjorie prepararse para su muerte y aliviar sus últimas semanas de sufrimiento al proporcionar un entorno paliativo y amoroso.


¿Qué es un prión?

La enfermedad de Alzheimer ahora se considera una "enfermedad priónica". Los priones, a falta de partículas infecciosas proteínicas, son proteínas mal plegadas que tienen la capacidad de desencadenar el plegado incorrecto de otras proteínas, lo que conduce a trastornos cerebrales debilitantes, como CJD y kuru en humanos, EEB en bovinos y prurigo lumbar en ovejas.

Los priones son únicos por ser un agente infeccioso sin genes, a diferencia de los virus o las bacterias. Son extremadamente tenaces, se adhieren a las superficies metálicas de los instrumentos quirúrgicos y sobreviven a las altas temperaturas y a los agentes químicos que matan los virus y microbios infecciosos.

Stanely Prusiner, de la Universidad de California, acuñó la palabra Prion a principios de la década de 1980 y su trabajo pionero en ellos le valió un premio Nobel en 1997.


Diagnóstico de la enfermedad por priones

Es difícil diagnosticar las enfermedades causadas por priones. Si tiene síntomas como demencia, es posible que su médico primero descarte otras posibles causas. Las siguientes pruebas pueden mostrar si sus síntomas son causados ​​por un derrame cerebral, un tumor cerebral o una inflamación:

  • Punción lumbar (también llamada punción lumbar): un médico coloca una aguja entre dos de sus vértebras (huesos en la espalda) para tomar una muestra del líquido alrededor de su cerebro y médula espinal. (imágenes por resonancia magnética): se utilizan potentes imanes y ondas de radio para crear imágenes detalladas de su cerebro. (tomografía computarizada): Se juntan varias radiografías tomadas desde diferentes ángulos para mostrar una imagen más clara de su cerebro.

Su médico puede estar seguro de que tiene una enfermedad priónica solo si toman una muestra de tejido cerebral (llamada biopsia cerebral). Pero esta es una operación peligrosa, por lo que se realiza solo si su médico cree que podría tener otro trastorno que podría tratarse de manera diferente.


¿Puede el virus del herpes aumentar su riesgo de enfermedad de Alzheimer?


A raíz de varios fracasos recientes de las terapias de Alzheimer y rsquos dirigidas a la beta-amiloide (una proteína que forma las placas amiloides en el Alzheimer y rsquos), existe un creciente interés en ideas novedosas sobre lo que puede causar o acelerar la progresión de la enfermedad de Alzheimer y rsquos. Desde la década de 1980, la evidencia creciente ha sugerido que la infección por el virus del herpes simple (VHS) -1 puede desempeñar un papel.

El HSV-1 es un miembro de la familia del herpesvirus, que incluye HSV-1 y HSV-2 (que causan herpes labial y herpes genital, respectivamente), virus varicela zoster (que causa varicela), citomegalovirus y virus de Epstein-Barr. Aunque el virus del herpes es muy común en la población general, muchas de las personas infectadas nunca desarrollan síntomas. Después de la infección, el HSV-1 puede evadir el sistema inmunológico y permanecer latente escondiéndose en el sistema nervioso. Sin embargo, en ciertas condiciones, como el estrés o cuando el sistema inmunológico está suprimido, el VHS-1 puede reactivar y replicar, propagar y posiblemente causar otro herpes labial. De hecho, una alta proporción de ancianos cognitivamente sanos y pacientes con Alzheimer y rsquos tienen ADN viral del VHS-1 en el tejido cerebral después de la muerte [1].

La 11ª Conferencia Internacional sobre HHV-6 y HHV-7 el mes pasado reunió a investigadores que estudian el virus del herpes humano con investigadores que estudian la enfermedad de Alzheimer y rsquos para discutir un posible vínculo entre los dos. El consenso de la reunión fue que los virus del herpes no causan la enfermedad de Alzheimer y rsquos pero pueden acelerar su progresión. Sin embargo, se necesita más trabajo para descubrir esta conexión. Aquí revisamos algunas de las pruebas.

  • Se ha encontrado ADN viral del VHS-1 en el tejido cerebral, pero también puede estar concentrado alrededor de placas amiloides en pacientes con Alzheimer y rsquos [2].
  • Se encontró un aumento de otros herpesvirus, HHV-6A y HHV-7, en el tejido cerebral de individuos con Alzheimer & rsquos [3].
  • Además, la evidencia de reactivación viral del VHS-1 reciente en personas de edad avanzada aumentó el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer y rsquos durante 8 años, mientras que la evidencia de una infección pasada pero sin reactivación (es decir, el virus permaneció inactivo) no lo hizo [4].
  • Por último, las personas de la base de datos de investigación nacional sobre seguros de salud de Taiwán que habían sido diagnosticadas con una infección por VHS tenían un riesgo 2,56 veces mayor de sufrir demencia en el futuro en comparación con las que no habían sido diagnosticadas. Sin embargo, quienes fueron diagnosticados con una infección por HSV y tomaron un medicamento antiviral para la infección tenían un riesgo 90% menor de demencia en el futuro en comparación con quienes no tomaron ningún medicamento [5].

¿Cómo podría una infección por VHS aumentar el riesgo de enfermedad de Alzheimer y rsquos? Una posibilidad es que la reactivación del VHS-1 en personas de edad avanzada que están estresadas o que tienen el sistema inmunológico deprimido puede dañar el cerebro al aumentar la inflamación [6, 7]. Otra posibilidad interesante es el papel potencial del beta-amiloide que tiene propiedades antimicrobianas. Se cree que el beta-amiloide puede proteger el cerebro al unirse y matar microbios infecciosos. De hecho, un estudio de laboratorio reciente sugirió que la infección por HSV-1 puede acelerar el depósito de amiloide, y que el beta-amiloide puede ofrecer protección contra el desarrollo de encefalitis por herpes simple, una infección cerebral rara por HSV-1 [8].

Quedan muchas preguntas sobre la conexión entre el VHS-1 y la enfermedad de Alzheimer y rsquos. Un ensayo clínico en curso del Instituto Psiquiátrico del Estado de Nueva York está reclutando a 130 personas con enfermedad leve de Alzheimer y rsquos que también tienen HSV-1 o HSV-2 en la sangre. Los pacientes recibirán un fármaco antiviral, valaciclovir o un placebo durante 78 semanas para ver si hay algún beneficio en la cognición o la acumulación de beta-amiloide. Otros patógenos infecciosos, incluido el citomegalovirus, Chlamydophila pneumoniaey patógenos periodontales, se han relacionado con la enfermedad de Alzheimer y rsquos [6]. El NIH decidió recientemente que una mejor comprensión de la relación entre los patógenos microbianos y la enfermedad de Alzheimer y rsquos es un tema de alta prioridad y anunció que financiaría más investigaciones en esta área. Con más investigación, entenderemos mejor si la infección por HSV-1 puede acelerar la enfermedad de Alzheimer y rsquos, cómo identificar a los pacientes en los que el HSV-1 puede ser un factor contribuyente a la enfermedad y si tomar un medicamento antiviral puede retrasar su progresión.


Por qué los antibióticos podrían funcionar

Loeb y su equipo de investigación no encontraron ninguna evidencia de una mayor incidencia de infección por Chlamydia pneumoniae entre los pacientes incluidos en su estudio. Él dice que ahora cree que los antibióticos pueden retrasar la demencia no al matar la infección, sino al interferir con la acumulación de placas de proteínas en el cerebro que se cree que causan la enfermedad de Alzheimer.

En los primeros estudios con animales, el investigador de la Universidad de Harvard, Ashley Bush, MD, PhD, descubrió que un antibiótico abandonado desde la década de 1970 disolvió las llamadas placas de beta-amiloide eliminándolas del cobre y el zinc que ayudan a unir las placas.

Sorprendentemente, este medicamento, conocido como clioquinol, en realidad eliminó las placas en un tercio de los animales, lo que sugiere que podría revertir y prevenir el deterioro mental, dice Bush.

Continuado

Bush le dice a WebMD que los estudios en humanos derivados de esta investigación en animales han demostrado ser "muy prometedores" y están programados para su publicación a finales de año.

"Es una total coincidencia que se trate de un antibiótico", dice. "Su eficacia no tiene nada que ver con el hecho de que mata a los organismos, sino con el hecho de que evita que se formen placas al extraerles el exceso de cobre y zinc".


Desentrañar el origen de la enfermedad de Alzheimer

Los investigadores de la Universidad Case Western Reserve que estudian los priones, proteínas mal plegadas que causan enfermedades letales incurables, han identificado por primera vez las características superficiales de los priones humanos responsables de su replicación en el cerebro.

El objetivo final de la investigación es ayudar a diseñar una estrategia para detener la enfermedad priónica en humanos y, en última instancia, traducir nuevos enfoques para trabajar en el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas.

Los científicos aún tienen que descubrir la causa exacta de la enfermedad de Alzheimer, pero están de acuerdo en que los problemas de proteínas juegan un papel en su aparición y progresión. La enfermedad de Alzheimer afecta a más de 6 millones de personas en los EE. UU., Y la Asociación de Alzheimer estima que su atención costará aproximadamente $ 355 mil millones este año.

La investigación se realizó en el Laboratorio Safar en el Departamento de Patología y en el Centro de Proteómica y Bioinformática de la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve, y en el Centro de Biociencia Sincrotrón de Case Western Reserve en los Laboratorios Brookhaven en Nueva York. Jiri Safar, profesor de patología, neurología y neurociencias de la Facultad de Medicina de Case Western Reserve, dirige el trabajo. El informe, "Los dominios externos estructuralmente distintos impulsan la replicación de los principales priones humanos", se publicó en la edición del 17 de junio de PLOS Patógenos.

Los priones se descubrieron por primera vez a finales de la década de 1980 como un agente biológico que contenía proteínas y que podía replicarse en células vivas sin ácido nucleico. El impacto en la salud pública de las enfermedades priónicas humanas de transmisión médica - y también las transmisiones animales de priones de encefalopatía espongiforme bovina (EEB, "enfermedad de las vacas locas") - aceleró dramáticamente el desarrollo de un nuevo concepto científico de proteína autorreplicante.

Los priones humanos pueden unirse a proteínas normales vecinas en el cerebro y causar agujeros microscópicos. En esencia, convierten los cerebros en estructuras esponjosas y conducen a la demencia y la muerte. Estos descubrimientos llevaron al debate científico en curso sobre si los mecanismos similares a los priones pueden estar involucrados en el origen y la propagación de otros trastornos neurodegenerativos en los seres humanos.

"Las enfermedades causadas por priones humanos son posiblemente los trastornos neurodegenerativos más heterogéneos, y un creciente cuerpo de investigación indica que son causadas por distintas cepas de priones humanos", dijo Safar. "Sin embargo, los estudios estructurales de priones humanos se han quedado rezagados con respecto al progreso reciente en priones de laboratorio de roedores, en parte debido a sus complejas características moleculares y los requisitos prohibitivos de bioseguridad necesarios para investigar enfermedades que son invariablemente fatales y no tienen tratamiento".

Los investigadores desarrollaron un nuevo proceso de tres pasos para estudiar los priones humanos:

  • Los priones derivados del cerebro humano se expusieron por primera vez a un haz de rayos X de sincrotrón de alta intensidad. Ese rayo creó especies de radicales hidroxilo que, con breves ráfagas de luz, cambiaron de forma selectiva y progresiva la composición química de la superficie del prión. Las propiedades únicas de este tipo de fuente de luz incluyen su enorme intensidad, puede ser millones de veces más brillante que la luz del sol a la Tierra.
  • Las rápidas modificaciones químicas de los priones por breves ráfagas de luz se controlaron con anticuerpos anti-priones. Los anticuerpos reconocen las características de la superficie del prión y la espectrometría de masas que identifica los sitios exactos de diferencias basadas en cepas específicas de priones, lo que proporciona una descripción aún más precisa de los defectos del prión.
  • A continuación, se permitió que los priones iluminados se replicaran en un tubo de ensayo. La pérdida progresiva de su actividad de replicación a medida que el sincrotrón los modifica ayudó a identificar los elementos estructurales clave responsables de la replicación y propagación de los priones en el cerebro.

"El trabajo es un primer paso crítico para identificar sitios de importancia estructural que reflejen diferencias entre priones de diferente diagnóstico y agresividad", dijo Mark Chance, vicedecano de investigación de la Facultad de Medicina y co-investigador del trabajo. "Por lo tanto, ahora podemos imaginar el diseño de pequeñas moléculas para unirse a estos sitios de nucleación y replicación y bloquear la progresión de la enfermedad priónica humana en los pacientes".

Este enfoque estructural, dijo Chance, también proporciona una plantilla sobre cómo identificar sitios estructuralmente importantes en proteínas mal plegadas en otras enfermedades como el Alzheimer, que implica la propagación de proteínas de una célula a otra de forma similar a los priones.


Referencias

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