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Ejemplo de mecanismo biológico bien entendido / modelado


Estoy trabajando en el modelado de trastornos psiquiátricos, donde los datos de series de tiempo multivariantes, que creo que son necesarios para hacer un modelado interesante, solo están disponibles de manera generalizada recientemente, debido a la disponibilidad de encuestas a través de dispositivos móviles.

Para entrar en la literatura sobre modelado de sistemas dinámicos, me gustaría investigar un mecanismo biológico, que está bien modelado, con lo que quiero decir que el error / desajuste es insignificante para muchas aplicaciones. Básicamente, estoy buscando un ejemplo (histórico), donde pueda seguir los pasos que se tomaron para pasar de los datos observados (tal vez experimentales) a un buen modelo, con la esperanza de poder aprender algunas lecciones para mi propio trabajo. Idealmente, sería un ejemplo con aproximadamente 5

Cualquier sugerencia y sugerencia es muy apreciada y mis disculpas si esta es una pregunta demasiado trivial.


Me gustaría señalar que, asumiendo (como señaló el otro comentarista) que está interesado en el modelado analítico en lugar de estadístico (lo que me parece un poco improbable dada su área), la mayoría de los modelos matemáticos son derivado a partir de primeros principios (a menudo de la física) u otras suposiciones. Esto sugiere (para mí) que mirar modelos de sistemas totalmente no relacionados no es tan útil; ¡la idea de tales modelos es formalizar su conocimiento de dominio!

Pero daré algunos ejemplos de todos modos.

Por ejemplo, considere los modelos biofísicos de neuronas o los modelos mecánicos continuos de tejido cardíaco, los cuales tienen una rica historia de modelos matemáticos desarrollados durante décadas de trabajo, basados ​​en consideraciones tanto teóricas como empíricas (aunque en gran parte de la física). Quizás un poco más relacionados (o al menos impulsados ​​empíricamente) son los avances en la biología de sistemas, que tienden a derivarse de algunas leyes subyacentes de la cinética química, pero utilizan enormes cantidades de datos (multivariados, temporales) en el ajuste (a menudo estocástico no lineal) sistemas de ecuaciones diferenciales. Los métodos para la predicción computacional de la estructura de las proteínas tienden a usar una combinación de reglas ad hoc (por razones computacionales de costo de tiempo) y consideraciones basadas en la física en sus modelos. La biología evolutiva y la dinámica de poblaciones también tienen modelos maravillosos (consulte el libro del comentarista anterior).

Supongo que, dado que su pregunta no tiene muchos detalles, es que preferiría modelos estadísticos, es decir, gráficos probabilísticos o de procesos estocásticos.

Supongamos que tiene un montón de variables a lo largo del tiempo (por ejemplo, las acciones o el estado de una persona) pero desea estimar una cantidad no observable (por ejemplo, el grado en el que están locos [no es mi campo, lo siento]). Un modelo probabilístico simple es el modelo oculto de Markov. Tiene muchos ejemplos de aplicaciones en biología de secuencias. También le permite averiguar, de alguna manera, qué variables son importantes y le permite ajustar ciertos parámetros (por ejemplo, su orden, que aquí describe cuánto afecta el estado de la persona en el momento $ t $ a su estado en el momento $ t + Delta t PS Sin embargo, en términos de poder de modelado predictivo, el estado del arte está en modelos de aprendizaje profundo para series de tiempo.

De todos modos, consideraría con más cuidado cuál es tu objetivo. Si de hecho tiene una idea sólida de un modelo analítico (motivado por alguna teoría que conoce), entonces formalícelo. Sin embargo, si desea que los datos en sí le sugieran un modelo, utilice un enfoque estadístico.

Nota: disculpas si esta respuesta fue demasiado trivial, no estaba seguro de lo que hiciste y no sabías.


Un objetivo importante tanto en la vida artificial como en la biología es descubrir los principios más generales que subyacen a la vida, que podrían catalizar tanto nuestra comprensión de la vida como la ingeniería de máquinas realistas. Si bien se han formulado hipótesis sobre muchos de estos principios generales, de manera concluyente pruebas ellos es difícil porque la vida en la Tierra proporciona solo un ejemplo singular del cual inferir. Para eludir esta limitación, este artículo formaliza un enfoque llamado reimplementación radical. La idea es investigar una hipótesis biológica abstracta reimplementando intencionalmente sus principios principales para divergir al máximo a partir de ejemplos naturales existentes. Si la reimplementación exhibe con éxito propiedades que se asemejan a la biología, puede apoyar la hipótesis subyacente mejor que un ejemplo alternativo inspirado más directamente por la naturaleza. Por lo tanto, el enfoque proporciona una alternativa basada en principios a una tradición común de defender y minimizar las desviaciones de la naturaleza en la vida artificial. Este trabajo revisa ejemplos que se pueden interpretar a través de la lente de la reimplementación radical para producir conocimientos potenciales sobre la biología a pesar de tener configuraciones experimentales deliberadamente antinaturales. De esta manera, la reimplementación radical puede ayudar a renovar la relevancia de los sistemas computacionales para investigar la teoría biológica y puede actuar como una herramienta filosófica práctica para ayudar a separar las características fundamentales de la biología terrestre de las epifenoménicas.

Un motor a reacción no se encuentra entre las infinitas formas creadas por la evolución natural, pero su ausencia no es sorprendente. La evolución biológica no es un ingeniero, sino un manitas limitado a modificar los diseños anteriores de forma incremental en lugar de revisarlos de forma integral [47]. Por lo tanto, es natural que los atractores para el diseño biológico, incluso a través de linajes divergentes, difieran de los de las metodologías de diseño más dirigidas, como la ingeniería humana. Además, mientras que la evolución se expande para llenar nichos accesibles [90, 13], es poco probable que explore exhaustivamente todas las formas posibles de llenarlos [47, 63, 13]. De esta manera, la contingencia histórica puede llevar a la evolución natural a converger hacia una solución para un problema biológico particular, dejando sin realizar otras posibilidades plausibles [10, 6]. En total, el efecto de estas restricciones sesga la evolución para desarrollar soluciones a partir de un subconjunto sistemáticamente reducido de todo lo que es posible. Curiosamente, debido a este sesgo sistemático en la forma en que la naturaleza genera soluciones a problemas biológicamente relevantes, las características que son meramente incidentales a un fenómeno más profundo pueden parecer omnipresentes. El resultado es que las inferencias basadas en la observación de ejemplos biológicos pueden ser engañosas [53, 101, 85].

Esta percepción es una motivación central para el campo de la vida artificial (ALife [53, 11]), que tiene como objetivo sintetizar y explorar la vida en todas las instancias posibles, arrojando así luz sobre las regularidades generales de la vida. Un enfoque común es sembrar simulaciones computacionales con organismos simples autorreplicantes con la esperanza de facilitar la evolución abierta de organismos cada vez más complejos y diversos [53, 86]. Sin embargo, un peligro en tal enfoque es que trasplantar directamente los mecanismos de la vida terrestre a los medios computacionales puede no ayudar a aislar los principios más generales de la vida. El problema es que los propios mecanismos trasplantados pueden ser incidentales a la evolución biológica más que universales en todos los aspectos. posible formas de evolución. En otras palabras, la vida artificial a veces puede no ser lo suficientemente artificial.

Como analogía útil, considere a un hombre aislado en una isla tratando de entender el vuelo. Una vía hacia tal comprensión sería la inferencia de la biología. Si solo observara pájaros, el hombre podría concluir que las alas batibles con plumas son esenciales para volar. Sin embargo, después de ver volar a un murciélago, ese mismo hombre podría concluir con seguridad que debido a que los murciélagos no tienen plumas, las plumas no deben ser esenciales después de todo. Sin embargo, todavía podría parecerle que las alas batibles son [65]. Por tanto, incluso con varios ejemplos del mismo fenómeno, la inferencia directa puede seguir siendo engañosa.

Para validar su comprensión del vuelo, el hombre podría sintetizar un objeto volador hecho de material inorgánico a partir de su mejor comprensión actual de los principios del vuelo (es decir, el vuelo como resultado del batir de alas). Sin embargo, incluso si tal síntesis tuviera éxito, no aislaría los principios generales del vuelo, que son más profundos que las alas. Para llevar este ejemplo en particular a su conclusión lógica, imagine en cambio que el hombre fue capaz de sintetizar un helicóptero en funcionamiento. El mecanismo de vuelo del helicóptero, por su radical divergencia de los ejemplos observados anteriormente, proporciona evidencia de que el hombre ha llegado a una comprensión del vuelo más profundo que las alas.

Este ejemplo ilustra el valor de las implementaciones divergentes para aislar y validar los principios básicos. Es importante destacar que inferir los principios más profundos de la aerodinámica, que es más fácil dado el helicóptero, ayuda a unificar la comprensión de todas las instancias de vuelo artificiales y biológicas. Al mismo tiempo, el helicóptero también sirve para validar la aerodinámica al demostrar lo que permite la ingeniería con tal conocimiento: vuelo ágil y propulsado para el transporte humano.

Volviendo de la analogía, la implicación es que la síntesis de la vida en medios divergentes puede no siempre iluminar los principios generales de la vida más allá de lo que se ha observado en la Tierra. De hecho, los modelos sintetizados a menudo incluyen muchos mecanismos importados directamente de la biología. Por lo tanto, estas ideas motivan un enfoque para investigar los principios biológicos a través de ALife que se puede llamar reimplementación radical. La idea principal en la reimplementación radical es elaborar una hipótesis abstracta sobre el quid de un principio biológico dado, y luego probar esta hipótesis reimplementando la abstracción de una manera que sea máximamente diferente de cómo existe en la naturaleza, pero que todavía exhibe características biológicas. similitud en sus efectos. Así como la divergencia significativa entre un helicóptero y un pájaro proporciona una perspectiva valiosa sobre la naturaleza del vuelo, una reimplementación radical exitosa de cualquier otro principio biológicamente relevante también puede exponer más claramente el núcleo del fenómeno subyacente que si se consideraran ejemplos biológicos adicionales, de ahí la necesidad de investigaciones. fuera de la naturaleza.

Si bien ALife es un campo de investigación relevante para tales investigaciones, una dificultad para los investigadores de ALife que buscan ser relevantes para la biología es demostrar que sus modelos se relacionan de manera convincente con la verdad biológica [101, 11, 45]. Para lograr tal relevancia, los investigadores a menudo argumentan que las abstracciones hechas por sus modelos tienen principios, es decir, que los detalles biológicos filtrados a través de la abstracción no eran esenciales. En otras palabras, los investigadores de ALife a menudo minimizan y defienden las desviaciones de la naturaleza [106, 29].

Por lo tanto, otra forma de ver la reimplementación radical es como una alternativa basada en principios a la tradición dentro de ALife de minimizar las desviaciones de la naturaleza. Si bien las diferencias en los modelos derivados de la naturaleza generalmente deben estar bien motivadas, explícitamente maximizando la divergencia puede estar tan basada en principios como minimizarla y justificarla. Curiosamente, aunque un lema no oficial de ALife es "la vida como podría ser", para explorar más allá de "la vida como se la conoce", este "podría ser" no suele ser una desviación radical de los mecanismos naturales.

De esta manera, la ventaja del enfoque de reimplementación radical es que escapa a la restricción subyacente de intentar imitar la naturaleza directamente. No es necesario afirmar que un modelo es intrínsecamente biológicamente plausible, sino que la idea es proporcionar ejemplos radicalmente novedosos de fenómenos generalmente asociados con la biología. En resumen, el enfoque de reimplementación radical desafía a los investigadores a maximizar la divergencia del funcionamiento de la biología terrestre al tiempo que instancian resultados cualitativamente similares. Cuando tienen éxito, tales reimplementaciones proporcionan indirectamente evidencia de los principios subyacentes que guían su creación.

Si bien algunas reimplementaciones pueden estar guiadas solo por principios específicos del dominio (por ejemplo, es poco probable que un niño que dobla un avión de papel se inspire en los mecanismos centrales del vuelo), si dichos principios subyacentes son lo suficientemente generales como para abarcar ejemplos naturales, pueden proporcionar una hipótesis sobre el mecanismo de raíz de un fenómeno biológico. Las reimplementaciones radicales pueden entonces proporcionar evidencia a favor o en contra de la hipótesis subyacente. Es decir, una reimplementación máximamente divergente de un plausible pero completamente falso Es poco probable que la hipótesis biológica produzca resultados cualitativamente similares a los de la biología por pura coincidencia. Por ejemplo, es poco probable que inferir incorrectamente las reglas de vuelo de las aves lleve a diseñar un avión de pasajeros. De esta manera, más allá de proporcionar un ejemplo adicional y menos sesgado a partir del cual inferir principios biológicos generales, una reimplementación radical bien motivada también puede proveer evidencia abstracta para una hipótesis biológica particular.

En este artículo, el enfoque de la reimplementación radical se ilustra mediante la revisión de cuatro ejemplos de investigación existente con el espíritu de la reimplementación radical. Los ejemplos están guiados por abstracciones lo suficientemente generales como para explicar instancias tanto biológicas como artificiales de un fenómeno biológico particular. De esta manera, los ejemplos revisados ​​pueden interpretarse como contraejemplos diseñados para probar la validez de supuestos biológicos fundamentales.

En particular, los ejemplos revisan reimplementaciones radicales de diversos fenómenos biológicos, incluida la inteligencia, la autorreproducción, el desarrollo y la evolución. En cada caso, la perspectiva de la reimplementación radical permite la exploración de cuestiones biológicas a través de modelos biológicamente inverosímiles. De esta manera, los ejemplos muestran la capacidad de la reimplementación radical para hacer preguntas sobre fenómenos biológicos aparentemente fundamentales y para ayudar potencialmente a iluminar las verdades más generales que subyacen a procesos biológicos específicos en la Tierra. Es importante destacar que la comprensión y el progreso más profundos en la ciencia a menudo resultan de la reevaluación y la revocación de supuestos ampliamente aceptados. Por lo tanto, las nuevas herramientas filosóficas para investigar tales supuestos de una manera basada en principios, como la reimplementación radical, pueden facilitar tal progreso.


Uso de modelos de pez cebra (Danio rerio) para comprender el papel fundamental de las interacciones sociales en la salud mental y el bienestar

El comportamiento social representa una interacción beneficiosa entre congéneres que es fundamental para mantener la salud y el bienestar. La interacción social disfuncional o deficiente se asocia con un mayor riesgo de trastornos físicos (por ejemplo, vasculares) y psiquiátricos (por ejemplo, ansiedad, depresión y abuso de sustancias). Aunque el impacto de las interacciones sociales negativas y positivas está bien estudiado, sus mecanismos subyacentes siguen siendo poco conocidos. El pez cebra tiene fenotipos de comportamiento social bien caracterizados, alta homología genética con los humanos, relativa simplicidad experimental y el potencial de pantallas de alto rendimiento. Aquí, discutimos el uso del pez cebra como organismo modelo candidato para estudiar los mecanismos fundamentales que subyacen a las interacciones sociales, así como los impactos potenciales del aislamiento social en la salud y el bienestar humanos. En general, la creciente utilidad de los modelos de pez cebra puede mejorar nuestra comprensión de cómo la presencia y ausencia de interacciones sociales pueden modular diferencialmente varios biomarcadores moleculares y fisiológicos, así como una amplia gama de otros comportamientos.

Palabras clave: Ansiedad Depresión Interacciones sociales Aislamiento social Modelos traslacionales Pez cebra.


1. Introducción

Aunque el dibujo está muy extendido en diversas actividades humanas, desempeña un papel particularmente importante en el desarrollo y la difusión del conocimiento en biología. Dos de las principales tareas en muchas áreas de la biología son (1) identificar y caracterizar fenómenos y (2) dar cuenta de los mecanismos responsables de ellos. Si bien comparte un ancestro común con la noción de una máquina hecha por humanos, la noción de mecanismo ha disfrutado de una vida propia en las ciencias de la vida desde al menos el siglo XVIII, cuando se adoptó para las explicaciones que resultan del análisis o descomposición de elementos biológicos. sistemas en partes componentes, detallando sus operaciones y determinando cómo estas partes están organizadas y las operaciones orquestadas para producir los fenómenos de interés (Bechtel & Richardson, 1993/2010). Aunque a veces los caracterizan con palabras, con mayor frecuencia los científicos desarrollan diagramas tanto de los fenómenos como de los mecanismos propuestos. Los diagramas constan de elementos como formas y flechas, a los que Tversky (2011) se refiere como glifos, que están dispuestos espacialmente. Las formas, a veces icónicas, representan las diversas entidades involucradas (el mecanismo en sí o sus partes), mientras que las flechas representan cómo el mecanismo o sus partes afectan a otras entidades. El espacio en la página a veces refleja aspectos del espacio físico (p. Ej., El núcleo frente al citoplasma de la célula), pero a menudo se usa simplemente para ubicar partes para mostrar cómo están conectadas a través de operaciones (Sheredos, Burnston, Abrahamsen, &. Bechtel, 2013). En los casos en que un diagrama ofrece una hipótesis explicativa, al mostrar cómo el mecanismo propuesto generaría el fenómeno, los investigadores a menudo intentan animar el diagrama en sus mentes ensayando en orden cada operación indicada por una flecha (Hegarty, 1992). Cuando la animación mental resulta difícil debido a la complejidad del mecanismo propuesto, el diagrama se utiliza como base para desarrollar modelos computacionales en los que las variables que caracterizan a cada componente cambiante se relacionan con otras variables en ecuaciones diferenciales (Jones & Wolkenhauer, 2012). Luego, estas ecuaciones se resuelven sucesivamente para determinar cómo cambia el mecanismo a lo largo del tiempo.

Nos centramos en cómo los científicos generan bocetos que dan lugar a los esquemas finales que aparecen en charlas o publicaciones científicas. Generalmente, estas figuras no surgen en un formato final de una sola vez, sino que son el resultado de un historial de producción y revisión de bocetos. Estos pueden construirse sobre soportes transitorios como servilletas o pizarrones y luego se pierden en la historia. Pero a veces se registran en cuadernos de laboratorio que se conservan (Nersessian, 2008). En la era electrónica en la que los diagramas se construyen utilizando paquetes de software de dibujo o gráficos, el linaje de los bocetos se puede conservar en los archivos que los investigadores guardan en el camino hacia un manuscrito final. Aprovechamos esta vía para caracterizar la transición de los primeros bocetos a los diagramas publicados de fenómenos y mecanismos que aparecieron en dos artículos publicados. Los primeros autores de cada artículo nos han puesto a disposición los borradores tanto del texto como de las figuras. En ambos casos, los datos experimentales primarios informados en el documento se recopilaron antes de que comenzara cualquier trabajo en el documento, y la redacción del texto y las figuras se llevó a cabo durante un período de varios meses en el que tanto el texto como las figuras sufrieron cambios sustanciales. Nuestro enfoque estará en la última figura de cada artículo. En el primer caso que examinamos, esta figura presenta un nuevo fenómeno y en el otro, una nueva propuesta de mecanismo. Nuestro enfoque estará en los borradores que conducen a estos.De todas las figuras en los artículos o en los materiales complementarios, estos diagramas sufrieron el mayor cambio a medida que avanzaba el trabajo en los artículos, lo que sugiere que al desarrollar estos bocetos, los investigadores estaban elaborando su propuesta para el fenómeno o mecanismo y descubriendo cómo para presentarlo de la manera más coherente.

Al examinar sólo los "productos" intermedios de los diagramas que los investigadores bosquejaron en el proceso de generar sus artículos, no podemos abordar directamente los procesos cognitivos que figuraron en la producción de estos bosquejos. Tampoco podemos demostrar que los bocetos fueron los vehículos para desarrollar la propia comprensión de los investigadores sobre el fenómeno o el mecanismo en lugar de solo figurar en sus intentos de comunicar esta comprensión. (Así, por ejemplo, no afirmamos que la cognición de los científicos emplee representaciones mentales que son en sí mismas diagramáticas). En la sección final, ofreceremos algunas razones para pensar que dibujar sirvió para ambos fines, pero incluso si eso no se puede demostrar, nuestro examen de estas prácticas de dibujo revela lo difícil que es crear diagramas que los investigadores consideren aceptables. La investigación experimental sobre diagramas ha intentado avanzar en los “principios de diseño cognitivo” para buenos diagramas (Hegarty, 2011 Tversky, 2011). Al centrarse en cómo, por ejemplo, los estudiantes universitarios extraen inferencias de los diagramas, los científicos cognitivos proponen máximas tales como eliminar toda la información irrelevante para la tarea y utilizar el espacio en un espacio. natural camino. Las tareas asignadas a los sujetos en la mayoría de estos estudios empíricos, sin embargo, involucran diagramas relativamente simples y no reflejan los desafíos que enfrentan los científicos para desarrollar diagramas efectivos (y otros científicos enfrentan al usarlos). Como en nuestros ejemplos, los científicos están tratando de descubrir y comunicar patrones complejos en el fenómeno o interacciones complejas en un mecanismo mientras integran múltiples fuentes de información. Al desarrollar sus diagramas, prueban múltiples enfoques. Los bocetos que desarrollan y rechazan son rechazados no porque no cumplan con las normas básicas de una buena representación visual, sino porque no brindan una visión coherente del fenómeno o del mecanismo que responde a la evidencia disponible. Los estándares de coherencia que importan son aquellos que sirven a los objetivos de la ciencia al proporcionar comprensión y explicación: mostrar los componentes que varían juntos de manera sistemática para constituir un fenómeno (Bogen & Woodward, 1988) o las partes y operaciones que interactúan para generar el fenómeno (Bechtel y Abrahamsen, 2005 Machamer, Darden y Craver, 2000). Por lo tanto, si bien el método que seguimos aquí no nos permite especificar definitivamente los procesos cognitivos que se encuentran detrás de la producción exitosa de diagramas, sí respalda una afirmación importante: los principios del diseño cognitivo no especifican definitivamente las normas y estándares de un buen diseño científico de diagramas, como esto se confirma en las prácticas de dibujo que examinamos. Nuestro objetivo filosófico aquí es aclarar las normas y estándares que realmente figuran, a partir de dos ejemplos del diseño de diagramas de los científicos. Al hacerlo, esperamos estimular una reorientación y reinterpretación de la investigación experimental sobre diagramas.

Nuestros dos ejemplos, ambos involucran la investigación de los ritmos circadianos en las cianobacterias.1 1 Un par de videos que ayudan a explicar el sistema circadiano de las cianobacterias están disponibles gratuitamente en línea.
Los ritmos circadianos son oscilaciones generadas de forma endógena de aproximadamente 24 h que regulan la sincronización de otras actividades fisiológicas y de comportamiento, a menudo controlando la expresión de genes. El laboratorio del que surgieron estos artículos se centra en los ritmos circadianos en las cianobacterias (específicamente Synechococcus elongatus), el único linaje bacteriano en el que se han demostrado los ritmos circadianos.

El mecanismo básico responsable del cronometraje circadiano en las cianobacterias se elaboró ​​en la primera década de este siglo y está representado en la Fig. 1, que también es la primera figura del artículo que se examina en la Sección 3. El mecanismo involucra a tres proteínas, KaiA , KaiB y KaiC. KaiC es la gran macromolécula que se muestra como una rosquilla doble en cada momento. Sufre fosforilación y desfosforilación en dos lugares: los grupos fosfato agregados están simbolizados por círculos negros que contienen la letra P. KaiC en sí mismo inicia tanto su propia fosforilación como desfosforilación, pero las otras dos proteínas Kai determinan qué reacción domina. Cuando KaiA, representado con un ícono morado con "orejas de conejo" (arriba, derecha e inferior), se une a KaiC (ver arriba), la fosforilación se acelera y KaiC se fosforila rápidamente en ambos lugares (ver las dos "P" A la derecha). Cuando KaiB, representado con cuatro óvalos rojos apilados (en la parte derecha e inferior) se une, secuestra KaiA (ver abajo), permitiendo que la desfosforilación continúe hasta que ninguna de las ubicaciones esté fosforilada (ver a la izquierda). Dado que el mismo sitio es el primero en ser fosforilado y desfosforilado, el estado de fosforilación de KaiC predice sin ambigüedades la hora del día y sirve como el "reloj" de la cianobacteria. Aunque quedan por resolver los detalles, este relato mecanicista básico del funcionamiento del reloj circadiano central en las cianobacterias está bien establecido (ver Mackey, Golden y Ditty, 2011, para una revisión) y proporciona el telón de fondo para la investigación que se lleva a cabo en nuestro dos estudios de caso.


Contenido

Algunas de las primeras ideas y descripciones matemáticas sobre cómo los procesos físicos y las limitaciones afectan el crecimiento biológico y, por lo tanto, los patrones naturales, como las espirales de filotaxis, fueron escritas por D'Arcy Wentworth Thompson en su libro de 1917. Sobre el crecimiento y la forma [2] [3] [nota 1] y Alan Turing en su La base química de la morfogénesis (1952). [6] Mientras que Thompson explicó que las formas del cuerpo de los animales se crean mediante diferentes tasas de crecimiento en diferentes direcciones, por ejemplo para crear la concha en espiral de un caracol, Turing predijo correctamente un mecanismo de morfogénesis, la difusión de dos señales químicas diferentes, una activando y uno desactivando el crecimiento, para establecer patrones de desarrollo, décadas antes de que se observara la formación de tales patrones. [7] La ​​comprensión más completa de los mecanismos involucrados en los organismos reales requirió el descubrimiento de la estructura del ADN en 1953 y el desarrollo de la biología molecular y la bioquímica.

Varios tipos de moléculas son importantes en la morfogénesis. Los morfógenos son moléculas solubles que pueden difundirse y transportar señales que controlan la diferenciación celular a través de gradientes de concentración. Los morfógenos actúan típicamente a través de la unión a receptores de proteínas específicos. Una clase importante de moléculas implicadas en la morfogénesis son las proteínas del factor de transcripción que determinan el destino de las células al interactuar con el ADN. Estos pueden codificarse mediante genes reguladores maestros y, a su vez, activar o desactivar la transcripción de otros genes, estos productos génicos secundarios pueden regular la expresión de otros genes más en una cascada reguladora de redes reguladoras de genes. Al final de esta cascada hay clases de moléculas que controlan comportamientos celulares como la migración celular o, de manera más general, sus propiedades, como la adhesión celular o la contractilidad celular. Por ejemplo, durante la gastrulación, los grupos de células madre interrumpen su adhesión de célula a célula, se vuelven migratorios y toman nuevas posiciones dentro de un embrión donde nuevamente activan proteínas de adhesión celular específicas y forman nuevos tejidos y órganos. Las vías de señalización del desarrollo implicadas en la morfogénesis incluyen Wnt, Hedgehog y ephrins. [8]

A nivel tisular, ignorando los medios de control, surge la morfogénesis debido a la proliferación y motilidad celular. [9] La morfogénesis también implica cambios en la estructura celular [10] o cómo las células interactúan en los tejidos. Estos cambios pueden resultar en el alargamiento, adelgazamiento, pliegue, invasión o separación de un tejido en capas distintas. El último caso a menudo se denomina clasificación de células. La "clasificación" de células consiste en células que se mueven para clasificar en grupos que maximizan el contacto entre células del mismo tipo. Se ha propuesto que la capacidad de las células para hacer esto surge de la adhesión celular diferencial de Malcolm Steinberg a través de su hipótesis de adhesión diferencial. La separación de tejidos también puede ocurrir a través de eventos de diferenciación celular más dramáticos durante los cuales las células epiteliales se vuelven mesenquimales (ver Transición epitelial-mesenquimal). Las células mesenquimales normalmente abandonan el tejido epitelial como consecuencia de cambios en las propiedades contráctiles y adhesivas de las células. Después de la transición epitelio-mesenquimal, las células pueden migrar lejos de un epitelio y luego asociarse con otras células similares en una nueva ubicación. [11] En las plantas, la morfogénesis celular está estrechamente relacionada con la composición química y las propiedades mecánicas de la pared celular. [12] [13]

Adhesión de célula a célula Editar

Durante el desarrollo embrionario, las células están restringidas a diferentes capas debido a afinidades diferenciales. Una de las formas en que esto puede ocurrir es cuando las células comparten las mismas moléculas de adhesión de célula a célula. Por ejemplo, la adhesión de células homotípicas puede mantener los límites entre grupos de células que tienen diferentes moléculas de adhesión. Además, las células se pueden clasificar en función de las diferencias en la adhesión entre las células, por lo que incluso dos poblaciones de células con diferentes niveles de la misma molécula de adhesión pueden clasificar. En el cultivo celular, las células que tienen la adhesión más fuerte se mueven hacia el centro de una mezcla de agregados de células. Además, la adhesión célula-célula a menudo se modula por la contractilidad celular, que puede ejercer fuerzas sobre los contactos célula-célula de modo que puedan separarse dos poblaciones celulares con niveles iguales de la misma molécula de adhesión. Las moléculas responsables de la adhesión se denominan moléculas de adhesión celular (CAM). Se conocen varios tipos de moléculas de adhesión celular y una clase principal de estas moléculas son las cadherinas. Hay docenas de cadherinas diferentes que se expresan en diferentes tipos de células. Las cadherinas se unen a otras cadherinas de manera similar: la E-cadherina (que se encuentra en muchas células epiteliales) se une preferentemente a otras moléculas de E-cadherina. Las células mesenquimales suelen expresar otros tipos de cadherina, como N-cadherina. [14] [15]

Matriz extracelular Editar

La matriz extracelular (MEC) está involucrada en mantener los tejidos separados, proporcionando soporte estructural o proporcionando una estructura para que las células migren. El colágeno, la laminina y la fibronectina son las principales moléculas de ECM que se secretan y ensamblan en láminas, fibras y geles. Los receptores transmembrana de múltiples subunidades llamados integrinas se utilizan para unirse a la ECM. Las integrinas se unen extracelularmente a fibronectina, laminina u otros componentes de la ECM, e intracelularmente a las proteínas de unión a microfilamentos α-actinina y talina para unir el citoesqueleto con el exterior. Las integrinas también sirven como receptores para desencadenar cascadas de transducción de señales cuando se unen al ECM. Un ejemplo bien estudiado de morfogénesis que involucra ECM es la ramificación ductal de la glándula mamaria. [16] [17]

Contractilidad celular Editar

Los tejidos pueden cambiar su forma y separarse en capas distintas a través de la contractilidad celular. Al igual que en las células musculares, la miosina puede contraer diferentes partes del citoplasma para cambiar su forma o estructura. La contractilidad impulsada por la miosina en la morfogénesis del tejido embrionario se observa durante la separación de las capas germinales en los organismos modelo. Caenorhabditis elegans, Drosophila y pez cebra. A menudo hay pulsos periódicos de contracción en la morfogénesis embrionaria. Un modelo llamado divisor del estado celular implica una contracción y expansión celular alternas, iniciada por un orgánulo biestable en el extremo apical de cada celda. El orgánulo consta de microtúbulos y microfilamentos en oposición mecánica. Responde a perturbaciones mecánicas locales provocadas por movimientos morfogenéticos. Estos luego desencadenan ondas viajeras de diferenciación embrionaria de contracción o expansión sobre presuntos tejidos que determinan el tipo de célula y son seguidas por la diferenciación celular. El divisor del estado celular se propuso por primera vez para explicar la morfogénesis de la placa neural durante la gastrulación del axolotl [18] y el modelo se generalizó más tarde a toda la morfogénesis. [19] [20]

El cáncer puede resultar de la alteración de la morfogénesis normal, que incluye tanto la formación de tumores como la metástasis de tumores. [21] La disfunción mitocondrial puede resultar en un mayor riesgo de cáncer debido a la alteración de la señalización del morfógeno. [21]

Durante el ensamblaje del virión del bacteriófago (fago) T4, las proteínas morfogenéticas codificadas por los genes del fago interactúan entre sí en una secuencia característica. Mantener un equilibrio apropiado en las cantidades de cada una de estas proteínas producidas durante la infección viral parece ser crítico para la morfogénesis normal del fago T4. [22] Las proteínas codificadas por el fago T4 que determinan la estructura del virión incluyen componentes estructurales principales, componentes estructurales menores y proteínas no estructurales que catalizan pasos específicos en la secuencia de morfogénesis. [23] La morfogénesis del fago T4 se divide en tres vías independientes: la cabeza, la cola y las fibras de la cola larga, según lo detallado por Yap y Rossman. [24]


Modelado de sistemas biológicos

    Peter Kollman, Universidad de California, San Francisco, Presidente
    Simon Levin, Copresidente de la Universidad de Princeton
    Alberto Apostolico, Universidad de Padova
    Marjorie Asmussen, Universidad de Georgia
    Bruce L. Bush, Laboratorios de investigación de Merck
    Carlos Castillo-Chavez, Universidad de Cornell
    Robert Eisenberg, Facultad de Medicina de Rush
    Bard Ermentrout, Universidad de Pittsburgh
    Christopher Fields, Instituto Santa Fe
    John Guckenheimer, Universidad de Cornell
    Alan Hastings, Universidad de California, Davis
    Michael Hines, Universidad de Yale
    Barry Honig, Universidad de Columbia
    Lynn Jelinski, Universidad de Cornell
    Nancy Kopell, Universidad de Boston
    Don Ludwig, Universidad de Columbia Británica
    Terry Lybrand, Universidad de Washington
    George Oster, Universidad de California, Berkeley
    Alan Perelson, laboratorios nacionales de Los Alamos
    Charles Peskin, Instituto Courant de Ciencias Matemáticas
    Greg Petsko, Universidad de Brandeis
    John Rinzel, Institutos Nacionales de Salud
    Robert Silver, Laboratorio de Biología Marina
    Sylvia Spengler, Lawrence Berkeley Labs
    DeWitt Sumners, Universidad Estatal de Florida
    Carla Wofsy, Universidad de Nuevo México

TABLA DE CONTENIDO

El tema común de este informe es el enorme potencial de los enfoques matemáticos y computacionales para generar conocimientos fundamentales y beneficios prácticos importantes en la investigación de sistemas biológicos. Los enfoques matemáticos y computacionales se han apreciado durante mucho tiempo en la física y en los últimos veinte años han desempeñado un papel cada vez más importante en la química. En nuestra opinión, recién están ganando terreno en biología.

Los objetivos de estos enfoques matemáticos y computacionales son dilucidar los mecanismos de fenómenos aparentemente dispares. Por ejemplo, ¿cómo conduce la estructura a nivel atómico de una enzima a su catálisis enzimática funcional? Para comprender esta relación estructura / función se requieren cálculos fundamentales de mecánica cuántica y dinámica molecular, pero las simulaciones exitosas pueden conducir a la comprensión de la enfermedad y la terapia con medicamentos. Conocer la estructura tridimensional de la proteína kinesina muscular puede ayudar a comprender la acción muscular y otros motores celulares. Las simulaciones del corazón embrionario y fetal en diferentes etapas de desarrollo están ayudando a dilucidar el papel de las fuerzas de los fluidos en la configuración del corazón en desarrollo. La estructura y dinámica de los ecosistemas terrestres son elementos críticos en su funcionamiento y los métodos matemáticos / computacionales juegan un papel crítico en la comprensión de su función.

En estos ejemplos y en los muchos otros del cuerpo de este informe (secciones III-V), los métodos matemáticos / computacionales, basados ​​en leyes físicas fundamentales (p. Ej., Mecánica cuántica), datos empíricos o una combinación de ambos, proporcionan una clave elemento en la investigación biológica. Estos métodos pueden proporcionar hipótesis que permiten ir más allá de los datos empíricos y pueden probarse constantemente para determinar su rango de validez.

Nuestro informe también destaca (sección VI) problemas computacionales que son comunes en la biología, desde lo molecular hasta el ecosistema. Las computadoras se están volviendo más poderosas a un ritmo prodigioso y, en paralelo, también está aumentando el potencial de los métodos computacionales para sistemas cada vez más complejos. Por lo tanto, es esencial que la próxima generación de científicos biológicos tenga una sólida formación en matemáticas y computación desde el jardín de infancia hasta la escuela de posgrado. Discutimos cuestiones educativas en la sección VII de nuestro informe.

Un propósito de este informe es aumentar la conciencia entre los científicos biológicos de la utilidad cada vez mayor de los enfoques matemáticos y computacionales en biología. A veces, las áreas emergentes y las áreas interdisciplinarias corren el riesgo de caer entre las grietas de las agencias de financiación. Específicamente, esperamos que este informe aumente el nivel de conciencia en la National Science Foundation y otras agencias de financiamiento sobre el fomento de la investigación computacional y matemática en las ciencias biológicas.

La caracterización de los sistemas biológicos ha alcanzado un nivel de detalle sin precedentes. Para organizar este detalle y llegar a una mejor comprensión fundamental de los procesos de la vida, es imperativo que las poderosas herramientas conceptuales de las matemáticas y las ciencias físicas se apliquen a los problemas fronterizos de la biología. El modelado de sistemas biológicos se está convirtiendo en un socio importante del trabajo experimental. Todas las facetas de la biología, la biología ambiental, orgánica, celular y molecular son cada vez más accesibles a los enfoques químicos, físicos y matemáticos. Esta área de oportunidad se destacó en un informe de 1992, apoyado por la National Science Foundation, titulado "Matemáticas y biología, la interfaz, desafíos y oportunidades". (MBICO)

El 14 y 15 de marzo de 1996 se llevó a cabo un taller en la National Science Foundation (NSF) que se basó en los hallazgos de MBICO para evaluar críticamente sus hallazgos y sugerir qué áreas eran las más prometedoras como focos para futuras investigaciones. Este taller reunió a 25 científicos, con experiencia que va desde el nivel molecular hasta el celular, el organismo y el ecosistema, todos los cuales tienen interés en las aplicaciones de enfoques matemáticos / computacionales a los sistemas biológicos. El objetivo del taller fue identificar áreas de investigación importantes donde los estudios teóricos / computacionales podrían ser de mayor utilidad para brindar información y ayudar al trabajo experimental relacionado. Esto se hace a continuación. Debido al pequeño tamaño de nuestro grupo, el tiempo limitado que teníamos y nuestra visión no ilimitada, uno debe ver las áreas de oportunidades de investigación que se presentan a continuación como representativas, no exhaustivas. Con suerte, nuestro informe puede proporcionar alguna orientación y un marcador histórico en cuanto al estado del arte en Modelización de sistemas biológicos, ca. 1996.

Nuestro informe se divide en cinco secciones. Seguimos la organización de la NSF al dividir nuestra descripción de oportunidades de investigación en tres áreas: Biología Molecular y Celular, Biología Organismal y Ecología y Evolución.Estas tres secciones son seguidas por una sección que se enfoca en temas que cruzan los límites entre estas áreas y una sección final sobre temas educativos.

Un tema central de organización en Biología Molecular y Celular es la relación entre la estructura de las moléculas y los complejos de moléculas de alto nivel y su función, tanto en contextos biológicos normales como aberrantes. La conexión entre estructura y función se ilustró más claramente en el artículo que inició Molecular Biology, la elucidación de la estructura del ADN por Watson y Crick.

Este estudio ilustró de inmediato cómo el ADN puede replicarse y retener la información original almacenada en él. Por lo tanto, la estructura mostró cómo funciona esta molécula. Pero este ejemplo también muestra el importante papel de las matemáticas, la química y la física en el esclarecimiento de las relaciones estructura / función en biología. Tanto la información contenida en los dúplex de ADN como sus estructuras de orden superior han sido analizadas de manera útil por las matemáticas, como lo ilustran las secciones siguientes sobre el GENOMA y la HISTOLOGÍA MOLECULAR, y se han respondido preguntas importantes y muchas siguen sin respuesta en estas áreas.

Los desarrollos en física y química han jugado un papel fundamental para permitir la determinación de la estructura de las moléculas esenciales en biología (proteínas, ácidos nucleicos, membranas y sacáridos) y de esa manera, ayudar a comprender su función. Algunos aspectos de estos esfuerzos se describen a continuación en las secciones sobre ESTRUCTURA DE PROTEÍNAS y ÁCIDOS NUCLEICOS. El uso de las metodologías de simulación desarrolladas por primera vez en las comunidades de física y química para simular moléculas de interés biológico se describe en SIMULACIONES. La evolución se ha producido tanto a escala molecular como macroscópica y algunas de las moléculas y sus propiedades que han evolucionado son bastante asombrosas. El apartado de MATERIALES BIOINSPIRADOS señala las posibilidades inherentes a la utilización de algunos de los materiales que han ido evolucionando en el proceso de evolución molecular.

Aunque se ha avanzado mucho en la comprensión de las estructuras de las moléculas de interés biológico y su uso para inferir la función, queda mucho por hacer. Algunas de las preguntas clave incluyen: ¿Cuál es la estructura del ADN en el núcleo y cómo esta estructura gobierna la transcripción del ADN? Dada la secuencia de ADN, ¿qué determina las estructuras de ARN y proteínas que codifica el ADN? Dada la estructura de la proteína, ¿cuál es su función? ¿Cómo evolucionó esta función y está optimizada? ¿Cómo se puede utilizar esta función para diseñar productos farmacéuticos que tengan un impacto real en la enfermedad sin alterar el resto del sistema biológico delicadamente equilibrado? ¿Qué podemos aprender de otros organismos, algunos que crecen en condiciones extremas de temperatura y presión, sobre la naturaleza y los límites de las células vivas y las moléculas que las componen?

Las anteriores son solo algunas de las preguntas clave, pero está claro por su naturaleza que los métodos matemáticos y físicos / químicos serán esenciales para responder a estas preguntas. Estos métodos proporcionan las herramientas y el lenguaje de la estructura molecular desde las moléculas más pequeñas hasta las más grandes y las leyes fundamentales para explicar cómo las moléculas interactúan y forman su forma tridimensional. Es esta forma tridimensional la que determina la función molecular. Hemos llegado a un momento increíblemente emocionante de la determinación de la estructura de la proteína, con más de 200 tipos diferentes de estructuras de proteínas globulares conocidas y se espera que exista una estimación del orden de 10 ** 3 en toda la biología. Por lo tanto, es posible que pronto tengamos ejemplos de todo tipo de estructura proteica globular, así como información sobre la naturaleza del gen que la determina.

Está claro que la naturaleza de las vías de señalización biológica es muy compleja e implica muchos circuitos de retroalimentación y mecanismos a prueba de fallos. Las herramientas de las matemáticas son fundamentales para comprenderlas. Estas vías de señalización son solo un ejemplo en el que existe una conexión entre el material presentado en Molecular and Cellular y en Organismal Biology. ¿Cómo se transmiten finalmente estas señales moleculares a señales neuronales y cómo podemos comprender los posibles defectos en todos los niveles de estas vías? ¿Son defectos debidos a mutaciones en las proteínas, cambios sutiles en la concentración de moléculas normales o alguna influencia externa? Estas son preguntas emocionantes y extremadamente importantes que involucran la comprensión de las conexiones desde el nivel molecular al celular y al nivel del organismo.

GENOMA

En los seis años transcurridos desde el informe MBICO, la información de la secuencia genómica ha continuado su crecimiento exponencial. La tecnología de secuenciación se está aplicando directamente al análisis de diversidad de secuencias y al análisis de expresión génica a través de sistemas de ensayo automatizados de alto rendimiento basados ​​en chips. Esta afluencia ha cambiado tanto las preguntas que se hacen como el rango de interacciones consideradas.

Por ejemplo, los datos de expresión de alto rendimiento ahora son específicos de tejido y específicos de las etapas de desarrollo. Más de 300.000 etiquetas de secuencias expresadas en humanos están ahora disponibles en bases de datos públicas, que representan al menos 40.000 genes humanos. Además, en los próximos 5 años, se secuenciarán hasta 50 genomas completos. De hecho, ya se han secuenciado los genomas completos de varios organismos simples (véase, por ejemplo, (Fleischman, 1995)), la secuencia del genoma de la levadura se ha publicado recientemente (véase, por ejemplo, Williams, 1996), y se informa que C. elegans es un genoma de levadura. año o dos de distancia. Nadie está seguro de cuál es la mejor manera de explotar los datos genómicos, pero está claro que pronto habrá una explosión de información biológica a una escala sin precedentes.

Será cada vez más importante realizar comparaciones de genomas completos en lugar de solo genes individuales, con una expansión concomitante en el tiempo de computación. Las comparaciones múltiples siguen siendo aún más problemáticas. Ahora es necesaria una expansión similar de consultas desde regiones locales de interés (digamos 50.000 pb) a patrones de secuencia o expresión de largo alcance, y las regiones sintéticas del orden de 25 Mb se consideran una longitud razonable para su consideración.

La investigación biológica y bioquímica está produciendo conjuntos de datos que crecen exponencialmente. Además de los ejemplos citados anteriormente de secuencias de ADN (que actualmente se duplican aproximadamente cada 6 meses) y datos de expresión génica (chips que soportan miles de ensayos por día), las pantallas de bibliotecas combinatorias (10,000 de compuestos contra miles de objetivos) están produciendo grandes cantidades de datos sistemáticos sobre la función. Los avances tecnológicos aumentarán estas tasas de adquisición de datos en un orden de magnitud o más en los próximos años.

Se requiere un trabajo significativo para desarrollar sistemas de administración de datos que hagan que estos datos no solo sean recuperables, sino que también se puedan usar como entrada para cálculos y sean susceptibles de consultas ad hoc complejas en múltiples tipos de datos. También se requiere un trabajo significativo en técnicas para integrar datos obtenidos para múltiples observables, a diferentes escalas, con diferentes incertidumbres (fusión de datos) y para formular consultas significativas contra datos tan heterogéneos (minería de datos).

Por ejemplo, en el futuro debería ser posible preguntarse qué diferencias esperar en las eficiencias cinéticas de una vía de transducción de señales en varios individuos, dadas las diferencias en las secuencias de las proteínas implicadas en la vía. Responder a estas consultas requerirá mejoras en los modelos de datos, sistemas de gestión de bases de datos heterogéneos, análisis de correlación multivariante, predicción de estructuras moleculares, modelado de redes restringidas y gestión de la incertidumbre.

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LA PROTEÍNA

A medida que crece la cantidad de datos genómicos, la estructura tridimensional proporcionará un medio cada vez más importante para explotar y organizar esta información. La estructura proporciona un vehículo único, aunque en gran parte inexplorado, para deducir la función de los genes a partir de los datos de la secuencia. La estructura también vincula la información genómica con los ensayos biológicos y sirve como base para el desarrollo racional de compuestos bioactivos, incluidos medicamentos y vacunas.

Las oportunidades de investigación en esta área se pueden dividir en cuatro categorías distintas: determinación de estructuras experimentales, predicción de estructuras, explotación de estructuras de proteínas globulares y modelado de proteínas de membrana, donde la determinación de estructuras de alta resolución es mucho más difícil.

Determinación de la estructura

Durante la última década, los avances en el crecimiento de cristales de proteínas, la recopilación de datos de difracción y la determinación de la fase experimental han llevado a una explosión de información estructural. (Ringe y Petsko, 1996) A pesar de este rápido crecimiento, la demanda de nuevos datos estructurales sigue siendo alta. Áreas en las que todavía se necesitan enfoques matemáticos y computacionales para aumentar aún más el rendimiento para incluir la determinación de fase directa, la solución de estructura mejorada por reemplazo molecular y la interpretación automatizada de mapas de densidad de electrones.

    Fase directa: Las fases de los rayos X difractados no se pueden observar, deben deducirse experimentalmente por métodos indirectos. A pesar de los avances recientes en la determinación de la fase experimental mediante técnicas como la fase MADD (Leahy et al, 1992), este paso suele ser un cuello de botella en la solución de la estructura. La solución directa al problema de las fases de las estructuras cristalinas de macromoléculas revolucionaría la biología estructural.

Predicción de estructura

Los métodos más eficaces de predicción de estructuras actualmente disponibles implican la construcción de modelos de proteínas con estructuras desconocidas basados ​​en plantillas derivadas de estructuras de proteínas que se han determinado (véase, por ejemplo, Bowie et al, 1991). Ha habido un progreso notable en el desarrollo de estos métodos de "reconocimiento de pliegues" en los últimos años y ofrecen nuevas oportunidades en la predicción de estructuras que simplemente no existían hace unos años (ver, por ejemplo, la edición de noviembre de 1995 de Proteins (Asilomar, 1995 )

Los métodos de reconocimiento de pliegues pueden usarse para predecir las estructuras de proteínas que aún no se han determinado experimentalmente y para encontrar relaciones de homología entre proteínas que no pueden detectarse con los métodos tradicionales de alineación de secuencias. Los desafíos que surgen ahora ofrecen oportunidades de investigación en una serie de áreas. Estos incluyen la integración de información estructural en métodos de alineación de secuencias, el desarrollo de funciones de puntuación mejoradas para la asociación de una secuencia dada con una estructura dada (ver, por ejemplo, Bryant y Lawrence, 1993), y la identificación de plantillas plegables que se enfocan en estructuras clave. elementos que deben coincidir con los fragmentos de secuencia (Orengo et al, 1995). Todos estos problemas requerirán el desarrollo de nuevos métodos computacionales que permitan el análisis e integración de grandes cantidades de datos estructurales y de secuencia y nuevos modelos físicos simplificados que están diseñados para los requisitos de este campo emergente.

Una vez que se ha derivado una plantilla estructural general, existe la necesidad de métodos para predecir la estructura tridimensional a nivel atómico. Ha habido un progreso significativo en los últimos años en la construcción de conformaciones de cadenas de sitios en plantillas de columna vertebral (ver, por ejemplo, Lee y Subbiah, 1991), pero las soluciones más rápidas y precisas a este problema serían extremadamente útiles. Suponiendo que se conocen las regiones del marco estructural conservadas, también existe la necesidad de nuevos métodos que modelen las estructuras de los bucles en regiones del marco estructural fijo (véase, por ejemplo, Levitt, 1993), un problema que es de importancia única para las proteínas de membrana. Estos pueden beneficiarse de procedimientos rápidos de minimización y búsqueda conformacional y de modelos físicos mejorados que relacionan la estructura con la energía libre (ver, por ejemplo, Smith y Honig, 1994)).

Explotación de estructuras

El creciente cuerpo de información estructural proporciona una nueva forma de organizar los datos biológicos, con aplicaciones que incluyen la predicción de la función dada una estructura, el descubrimiento de nuevos principios de interacciones proteína-proteína y el descubrimiento de nuevas relaciones evolutivas que no eran evidentes a partir de la secuencia. solo. La determinación de la estructura generalmente se realiza para abordar problemas fundamentales en biología celular, bioquímica o farmacología. Las preguntas específicas que plantea una estructura incluyen: ¿en qué parte de la superficie de la proteína se encuentran los sitios de unión? ¿Cuáles son los grupos químicos que prefieren unirse a estos sitios? ¿Cómo cambian las estructuras de proteínas y ligandos en respuesta a la unión? ¿Cuáles son las funciones de los grupos de proteínas y cofactores en la catálisis? ¿Cómo influyen las propiedades dinámicas de las proteínas en la función de las proteínas?

La construcción de una nueva clase de bases de datos de estructura / función de proteínas ofrece un posible enfoque a estos problemas. Por ejemplo, la caracterización de diferentes sitios de unión a proteínas en términos de propiedades físicas y geométricas será útil para predecir la función de nuevas proteínas cuyas estructuras se han determinado y, más, en general, proporciona una nueva forma de organizar e interpretar datos biológicos. Esta área ofrece oportunidades de investigación en problemas que incluyen la construcción de nuevos métodos para representar objetos tridimensionales y su incorporación a bases de datos, la fusión de estas bases de datos con bases de datos de secuencias y funciones, y el desarrollo de nuevos modelos físicos para caracterizar regiones funcionalmente activas en proteínas.

El diseño de un fármaco basado en la estructura requiere localizar todos los sitios de unión utilizables, seguido del diseño de pequeñas moléculas que se unen estrecha y específicamente a ellos (Guida, 1994). Los métodos computacionales existentes a menudo fallan porque no toman en cuenta adecuadamente los efectos del solvente (ver por ejemplo, Eisenberg y McLachlan, 1986) ni la posibilidad de ajuste conformacional (Kearsley et al, 1994) Se necesitan urgentemente mejores procedimientos.

Los estudios de catálisis enzimática requieren en última instancia la simulación de rutas de reacción completas, incluidos todos los pasos de ruptura y formación de enlaces, así como el movimiento aleatorio del sistema de sustrato enzimático. Los métodos existentes para combinar funciones de potencial mecánico cuántico y mecánico molecular para llevar a cabo tales simulaciones son todavía bastante inexactos. Esto es particularmente cierto para las interacciones de iones y grupos metálicos que se encuentran en un alto porcentaje de enzimas. Se necesitan métodos matemáticos y computacionales mejorados en todas estas áreas y es un área de mucha investigación activa (Gao, 1996).

Una nueva área experimental que seguramente tendrá un gran impacto en la explotación de la información estructural es la química combinatoria. (Gordon et al, 1994) Las nuevas técnicas para la síntesis paralela de alta velocidad de nuevos compuestos orgánicos están generando bibliotecas de literalmente cientos de miles de moléculas, muchas de las cuales se unen a importantes dianas biológicas. Deben desarrollarse métodos para organizar, correlacionar e interpretar la plétora de datos de estructura / actividad producidos mediante el cribado de dichas bibliotecas. La unión de la química combinatoria y la biología estructural ofrece la posibilidad de deducir las reglas para el reconocimiento molecular, lo que en última instancia puede permitirnos construir modelos precisos de complejos multiproteicos a partir de las estructuras de sus componentes. La fusión de bases de datos estructurales y de moléculas pequeñas ofrece desafíos únicos e importantes a este respecto.

El estudio de las proteínas de la membrana presenta desafíos especiales, pero también promete proporcionar información importante y emocionante. Una mayor comprensión de la estructura y función de las proteínas de membrana mejorará drásticamente nuestra comprensión de los procesos bioquímicos básicos, como la transducción de señales, y hará posibles avances significativos en biotecnología (p. Ej., Biosensores basados ​​en receptores) y ciencias biomédicas (p. Ej., Diseño de fármacos con estructura asistida). Los problemas técnicos hacen que sea difícil o imposible determinar estructuras de alta resolución para la mayoría de las proteínas de membrana en la actualidad. Sin embargo, se dispone de una gran cantidad de datos experimentales para muchas proteínas de membrana, y esta información a menudo se puede utilizar junto con herramientas computacionales para generar modelos tridimensionales razonables (Findlay, 1996). Los modelos, a su vez, son beneficiosos para la formulación de hipótesis y el diseño de experimentos futuros (Kontoyianni y Lybrand, 1993). Se deben abordar una serie de cuestiones de desarrollo para mejorar las capacidades de modelado para el estudio de proteínas en general, y proteínas de membrana en particular. Por ejemplo, en la actualidad no se comprende bien cuánta información de "restricciones" se necesita para permitir la construcción de una estructura de modelo tridimensional razonable, o incluso qué tipos de información experimental son más útiles en los ejercicios de construcción de modelos. También se necesitan desarrollos metodológicos adicionales para mejorar la representación y el tratamiento de las bicapas lipídicas (por ejemplo, tratamiento eficiente de interacciones electrostáticas de largo alcance, hamiltonianos modificados para la representación de tensores de presión anisotrópicos, etc.) e interacciones lípido-proteína. Varias proteínas de membrana procariotas están ahora bastante bien caracterizadas (por ejemplo, receptores de quimiotaxis bacteriana (Bourret et al, 1991) y porinas (Kreusch y Schulz, 1994), y pueden servir como modelos útiles para proteínas de membrana más complejas de organismos superiores. Los sistemas son casos de prueba ideales para la evaluación de nuevos procedimientos para el modelado de proteínas de membrana.

El rápido progreso en la comprensión de la estructura y función de las proteínas de membrana se ha visto obstaculizado por la falta de un gran número de estructuras de alta resolución. Las estructuras de la cristalografía de rayos X se limitan a los complejos que cristalizan, mientras que las de la RMN en solución de alta resolución se limitan a los casos en los que los conjuntos tienen tiempos de correlación suficientemente cortos para producir líneas estrechas. Las técnicas de RMN de estado sólido, que incluyen resonancia rotacional (RR) y eco doble resonancia rotacional (REDOR) y espectroscopia EPR (Steinhoff et al, 1994), ofrecen oportunidades especiales para obtener restricciones de distancia altamente específicas para proteínas de membrana. Una vía de investigación prometedora es delinear la cantidad mínima de información de distancia necesaria para especificar una estructura y predecir en qué orden se podría realizar el menor número de experimentos específicos de RMN o EPR para llegar a una estructura.

El problema de la predicción de la estructura del ARN y las interacciones del ADN y ARN con las proteínas tiene un interés biológico central. Hay una necesidad aquí de modelos físicos mejorados para describir las interacciones de los ácidos nucleicos que difieren de la mayoría de las proteínas en que inducen grandes campos eléctricos locales. Recientemente, se han desarrollado métodos para tratar macromoléculas altamente cargadas que están rodeadas por atmósferas de iones concentrados (ver, por ejemplo, (Misra et al, 1993 York et al, 1995). Estos y métodos relacionados abren una variedad de oportunidades para simular importantes fenómenos biológicos que involucran ácidos nucleicos a nivel atómico de resolución.

El crecimiento explosivo de información sobre la estructura y función del ARN ofrece nuevas oportunidades que no existían hace unos años. Los requisitos en esta área van desde técnicas computacionales y matemáticas para describir la interacción de grandes fragmentos (ver, por ejemplo, (Easterwood et al, 1994) que se tratan como unidades estructurales rígidas hasta representaciones precisas a nivel atómico.De manera similar, se deben desarrollar métodos para integrar datos experimentales y filogenéticos en estudios de modelado (Jaeger et al, 1994).

SIMULACIONES

Las simulaciones de moléculas de interés biológico utilizan representaciones computacionales que van desde simples modelos de celosía hasta funciones de onda mecánicas cuánticas completas de núcleos y electrones. Si uno tiene acceso a una estructura macromolecular derivada de la cristalografía de rayos X o RMN, entonces puede comenzar con una representación del átomo completo y examinar fructíferamente "pequeños cambios" en el sistema, como la unión del ligando o la mutación específica del sitio. Una vez más, el objetivo es reproducir y predecir la estructura, la dinámica y la termodinámica. De hecho, las simulaciones pueden proporcionar el vínculo de conexión entre la estructura (rayos X y RMN) y la función (mediciones experimentales de propiedades termodinámicas).

En los últimos 10 años, debido al aumento de la potencia de las computadoras, los cálculos de dinámica molecular han progresado desde la simulación a corto plazo de una macromolécula sin solvente explícito hasta representaciones completas de solvente y contraiones llevadas a cabo en unos pocos nanosegundos (Berendsen, 1996). Los desarrollos tanto en hardware como en software para la computación paralela han jugado un papel importante. Sin embargo, las simulaciones de mayor tiempo que se han llevado a cabo todavía están a 9 órdenes de magnitud de la escala de tiempo típica para el plegamiento de proteínas experimental. Los modelos simplificados pero realistas, por ejemplo, utilizando un tratamiento continuo del solvente (Gilson et al, 1995), podrían aumentar la escala de tiempo en 1-2 órdenes de magnitud. Las representaciones continuas pueden incorporarse más fácilmente en los métodos de Monte Carlo y, por lo tanto, permitir grandes movimientos de la molécula durante la simulación (Senderowitz et al, 1996). En algunos casos, puede justificarse el uso de la dinámica de Langevin y Brownian y de algoritmos de pasos de tiempo múltiples (Humphreys et al, 1994). La simulación de moléculas biológicas a nivel molecular ha generado mucho entusiasmo y estos enfoques se han convertido en un socio cada vez más importante en los estudios experimentales de estos complejos sistemas.

Las interacciones electrostáticas son un componente crucial en la estructura y función de las macromoléculas biológicas. En los últimos años, los modelos electrostáticos basados ​​en soluciones numéricas de la ecuación de Poisson-Boltzmann (PB) se han utilizado ampliamente como base para interpretar observaciones experimentales sobre proteínas y ácidos nucleicos (Honig y Nicholls, 1995), incluida, por ejemplo, la predicción de la pKa de grupos ionizables (véase, por ejemplo, Bashford y Karplus, 1990). El potencial electrostático juega un papel especial en los fenómenos de membrana: las energías involucradas son grandes y los efectos experimentales de los cambios de potencial también son grandes, a menudo dominantes. La extensión de los métodos de PB a membranas y canales es un área de gran interés.

MATERIALES BIOINSPIRADOS

Los materiales bioinspirados representan un área especial de oportunidad para desarrollar nuevos materiales de ingeniería de alto rendimiento basados ​​en ideas inferidas de la naturaleza (Tirrell et al, 1994). Por ejemplo, las proteínas derivadas de la seda de araña sirven de inspiración para las fibras de alta resistencia (Simmons et al, 1996), los adhesivos de percebes sugieren cómo producir colas que curan y funcionan bajo el agua y las complejas interacciones proteína-inorgánicas en las conchas de moluscos suministran ideas para producir cerámicas menos frágiles que las actuales. Es probable que los materiales bioinspirados definitivos sean quiméricos, es decir, que se produzcan como un híbrido entre componentes biológicos y sintéticos. En consecuencia, estos materiales representan una clase especial del problema del plegamiento de proteínas y de la física de los polímeros. Además de las interacciones a nivel molecular, las propiedades mecánicas últimas de tales materiales se derivan también de interacciones de largo alcance, orientación y tamaño de cristalito. Los modelos de la ciencia de los polímeros y del plegamiento de proteínas deben combinarse y adaptarse para predecir cómo las propiedades mecánicas como el módulo, la resistencia y la elasticidad dependen de estos parámetros físicos. Una vez que dichos modelos también son capaces de explicar las propiedades mecánicas de los biomateriales de tipo salvaje, pueden usarse en un sentido predictivo para guiar la producción de materiales quiméricos.

HISTOLOGÍA MOLECULAR

Comprender la conformación espacial de macromoléculas biológicas (ADN, ARN, proteína) y los cambios funcionales en la conformación constituye un desafío continuo para las matemáticas. Los modelos analíticos y computacionales basados ​​en geometría y topología continúan teniendo mucho éxito al proporcionar un marco teórico y computacional para el análisis del mecanismo enzimático y la conformación macromolecular (Rybenkov, 1993 Schlick y Olson, 1992 White, 1992 Sumners et al, 1995 Lander y Waterman , 1995).

Las nuevas modalidades experimentales, como la microscopía crioelectrónica (Stasiak et al, 1996), las pinzas ópticas (Smith et al, 1996), proporcionan datos espaciales y estructurales de resolución cada vez mayor. Este nuevo espectro de datos de alta resolución requerirá modelos matemáticos de alta resolución correspondiente para ayudar en el diseño e interpretación de experimentos. El refinamiento de los modelos existentes proporcionará un punto de partida, pero se necesitan nuevas ideas y nuevas combinaciones de viejas ideas. Una necesidad particularmente importante es el desarrollo de descriptores eficientes de la conformación espacial de los descriptores de macromoléculas que permitan una entrada y recuperación de información eficientes en la base de datos, al tiempo que codifican información estructural biológicamente significativa. IV. BIOLOGÍA ORGANISMAL

El tema central de organización de las células y los sistemas celulares es cómo el comportamiento y la función en un nivel de organización surgen de la estructura y las interacciones de los componentes en los niveles inferiores. En el conjunto de temas descritos en esta sección, el nivel inferior de organización es subcelular o celular. Aunque algunos de los componentes subcelulares que juegan un papel en estos modelos son moleculares, el foco no está en la estructura de esas moléculas, sino en el papel que juegan en la función celular y multicelular. La sección de SEÑALIZACIÓN CELULAR se ocupa del papel de moléculas específicas en la regulación de procesos como la división celular, la comunicación celular y la expresión génica. En la sección MECÁNICA Y EMBRIOLOGÍA, la atención se centra en cómo los procesos mecanoquímicos a nivel molecular pueden impulsar los procesos que conducen a cambios macroscópicos en la forma de los tejidos y órganos. Los problemas discutidos en BIOFLUID DYNAMICS nuevamente comienzan a nivel de células individuales (bacterianas), con subestructuras (flagelos) que interactúan a escalas diminutas con la hidrodinámica para producir un comportamiento macroscópico (natación).

Las secciones sobre INMUNOLOGÍA Y VIROLOGÍA y NEUROCIENCIAS se centran en problemas científicos que involucran sistemas multicelulares más grandes. Comprender el sistema inmunológico requiere conocimientos sobre cómo las clases de moléculas que se encuentran en la superficie celular generan las señales complejas que conducen a una respuesta inmunitaria normal.Esta respuesta, que incluye un recuerdo de interacciones previas con antígenos, es una propiedad de todo el sistema inmunológico, no de células individuales. De manera similar, el sistema nervioso se puede estudiar a nivel de células individuales, para comprender cómo las propiedades biofísicas de las membranas celulares contribuyen a las respuestas de las células individuales, pero la comprensión del funcionamiento del sistema nervioso también requiere un estudio del comportamiento de los grandes. escalar redes de neuronas.

SEÑAL TELEFÓNICA

El control de los procesos celulares, mediado por interacciones de moléculas de señalización y sus receptores de superficie celular, es un tema central y unificador en la biología celular experimental actual. En los últimos cinco años, las técnicas de biología molecular han revelado muchas de las quinasas, fosfatasas y otras moléculas involucradas en las vías de transducción de señales, así como subdominios moleculares y motivos de secuencia que determinan distintas funciones. Se están aplicando nuevas técnicas para medir la fosforilación, los flujos de calcio y otras respuestas bioquímicas tempranas a las interacciones del receptor para estudiar muchos sistemas de señalización celular (por ejemplo, bacterias quimiotácticas, neuronas y linfocitos). Los sistemas experimentales diseñados genéticamente que consisten en líneas celulares homogéneas, transfectadas con poblaciones homogéneas de receptores y moléculas efectoras de tipo salvaje y mutantes, han facilitado la adquisición de gran parte de la nueva información sobre las moléculas intracelulares que median la transducción de señales. La medición mejorada y el diseño experimental hacen que el modelado matemático sea una herramienta cada vez más factible para probar ideas sobre las interacciones de estas moléculas.

El modelado ha contribuido a nuestra comprensión de las interacciones clave de la superficie celular (por ejemplo, agregación de receptor inducida por ligando, interacciones célula-célula y adhesión celular). El modelado también ha aclarado la naturaleza y los efectos de las respuestas celulares (por ejemplo, internalización y secreción de proteínas, división y diferenciación celular y motilidad celular). Combinaciones recientes de modelos y experimentos han aportado una comprensión más profunda del papel del calcio en la regulación de la división celular, la comunicación neuronal, la regulación de la contracción muscular, la polinización y otros procesos celulares. (Silver, 1996) Se encuentran descripciones representativas del trabajo colaborativo aplicando las matemáticas a problemas en biología celular experimental en Alt et al, 1996 Goldstein y Wofsy, 1994 y Lauffenburger y Linderman, 1993. Otros ejemplos recientes de la aplicación productiva de la teoría a la señalización celular y la motilidad celular incluyen Alon et al, 1995 Bray, 1995 Jafri y Keizer, 1994 Naranja et al, 1994 Tranquillo y Alt, 1996 y Tyson et al, 1996. En los próximos años, podemos esperar que el modelado matemático juegue un papel central en el diseño e interpretación de experimentos destinados a comprender en detalle las reacciones bioquímicas que conducen desde las interacciones de los receptores hasta los cambios en la expresión génica, la división celular y otras respuestas funcionales.

MECÁNICA Y EMBRIOLOGÍA

Los recientes avances en instrumentación han hecho posible medir movimientos y fuerzas mecánicas a escala molecular (Svoboda y Block, 1994). Concomitantes con estas nuevas mediciones mecánicas se encuentran las técnicas cristalográficas y de difracción de rayos X que han revelado la estructura atómica y la geometría molecular de las enzimas mecanoquímicas a resoluciones angstrom (Rayment y Holden, 1994). Juntas, estas técnicas han comenzado a proporcionar datos que han revivido el interés en la mecánica celular y han revitalizado la visión de las enzimas como dispositivos mecanoquímicos. Ahora es posible hacer modelos realistas de procesos mecanoquímicos moleculares que puedan relacionarse directamente con parámetros observables y controlables experimentalmente (Peskin y Oster, 1995). Estos avances en la tecnología experimental han iniciado un renacimiento en los esfuerzos teóricos para volver a abordar la pregunta central: ¿cómo funcionan las máquinas de proteínas? Más precisamente, ¿cómo se transduce la energía química en fuerzas mecánicas dirigidas que impulsan tantos eventos celulares?

La embriología también se ha movido más allá de la observación descriptiva para abarcar el control genético del desarrollo y la localización de los efectores de proteínas. Las medidas de tensión y deformación que ahora son posibles a escala celular prometen unir la genética, la bioquímica y la biomecánica del desarrollo (Oliver et al, 1995). Al caracterizar las propiedades mecánicas de las células y tejidos embrionarios, se pueden usar modelos matemáticos para discriminar entre varios posibles mecanismos para impulsar la morfogénesis (Davidson et al, 1995).

Los ejemplos abarcan todos los fenómenos que implican el movimiento coordinado de macromoléculas, células o tejidos. ¿Cómo se arrastran las células embrionarias y las bacterias nadan (Dembo, 1989 Berg, 1995 Mogilner y Oster, 1996)? ¿Cómo se transportan las proteínas por la célula (Scholey, 1994)? ¿Qué impulsa la gran progresión de la división celular (Murray y Hunt, 1993)? ¿Qué impulsa la conformación de tejidos y órganos durante el desarrollo embrionario (Murray y Oster, 1984 Brodland, 1994) y la remodelación de órganos después de una lesión (Tranquillo y Murray, 1993 Olsen et al, 1995)?

DINÁMICA DE BIOFLUIDOS

Debido a la revolución en curso en la tecnología informática, ahora podemos resolver problemas de dinámica de fluidos en las tres dimensiones espaciales y en el tiempo (Ellington y Pedley, 1995). Esto abre oportunidades biológicas en muchas escalas de tamaño diferentes. En la escala de órganos, por ejemplo, ahora se pueden realizar simulaciones de dinámica de fluidos del corazón embrionario y fetal en diferentes etapas de desarrollo. Tales modelos ayudarán a dilucidar el papel de las fuerzas de los fluidos en la configuración del corazón en desarrollo. La mecánica de natación de los microorganismos también es accesible a la simulación por computadora. Un problema particularmente desafiante en este campo se refiere a la intensa interacción hidrodinámica entre los diferentes flagelos de la misma bacteria: cuando los flagelos giran para que sus ondas helicoidales se propaguen lejos del cuerpo celular, se envuelven entre sí para formar una especie de superflagelo que impulsa a la bacteria de manera constante cuando sus motores se invierten y los flagelos giran hacia el otro lado, el superflagellum se desenreda y la bacteria cae en su lugar. Debido a la dificultad de medir los flujos microscópicos de fluidos, la hidrodinámica dentro de las células es un aspecto muy descuidado de la biomecánica celular e intracelular. De hecho, la computación proporciona nuestra única ventana a este importante aspecto de la fisiología celular. La incompresibilidad y la viscosidad del agua tienen el efecto de acoplar movimientos a lo largo de diferentes ejes, y entre objetos bastante distantes entre sí, los procesos biomoleculares también se modulan por la necesidad de apartar el agua del camino. Una nueva característica en este ámbito de la micro y nano hidrodinámica es la importancia del movimiento browniano y la importancia relacionada de la mecánica osmótica (incluidas las transformaciones sol-gel) para controlar los movimientos de los fluidos.

El progreso en este campo dependerá del acceso a la informática científica a gran escala. Es importante que los científicos dispongan de la mejor tecnología en una escala suficiente para sustentar este tipo de investigación. Esto también requerirá el apoyo de personas con la experiencia necesaria para hacer un uso eficaz de estas potentes máquinas. En las universidades, estas personas suelen ocupar puestos de investigación no titulares de la facultad. Necesitamos apoyo para mantener su papel crucial.

INMUNOLOGIA Y VIROLOGIA

Durante los dos últimos años, la modelización matemática ha tenido un gran impacto en la investigación en inmunología y virología. Las colaboraciones serias entre los teóricos y el experimento proporcionaron avances al ver experimentos en los que a los pacientes con SIDA se les administraban potentes fármacos antirretrovirales como perturbaciones de un sistema dinámico. La modelización matemática combinada con el análisis de los datos obtenidos durante los ensayos clínicos de fármacos estableció por primera vez que el VIH se elimina rápidamente del cuerpo y que se producen aproximadamente 10 mil millones de partículas de virus al día (Ho et al, 1995). Este trabajo tuvo un impacto tremendo en la comunidad del SIDA y, por primera vez, les ha brindado una imagen cuantitativa del proceso de la enfermedad. El impacto de este tipo de análisis se ha extendido más allá del SIDA y existen oportunidades para desarrollar modelos realistas y útiles de muchas enfermedades virales. Sigue habiendo desafíos en el estudio de la farmacoterapia como un problema de control no lineal, y es necesario considerar la rapidez con la que los virus mutan y se vuelven resistentes a los medicamentos bajo diferentes regímenes terapéuticos. Estos problemas también se aplican al desarrollo de resistencia a los antibióticos en las enfermedades bacterianas.

Existen oportunidades para avances sustanciales en inmunología mediante el uso de técnicas de modelado. El modelado molecular está proporcionando información sobre la estructura y función de las moléculas de la superficie celular que son cruciales para el funcionamiento del sistema inmunológico: inmunoglobulina, el receptor de células T y moléculas codificadas por los genes del complejo principal de histocompatibilidad, así como moléculas que son reconocidas por el sistema inmune. Las secuelas bioquímicas del reconocimiento molecular implican la generación de señales bioquímicas y enzimáticas complejas, cuyo efecto neto son cambios en la expresión génica seguidos en muchos casos de proliferación celular, diferenciación celular y movimiento celular. Queda por dilucidar cómo se orquestan estos cambios para producir una respuesta inmunitaria. Sin embargo, el modelado puede darnos una idea de cómo las células interactúan por contacto directo y a través de moléculas secretadas, citocinas, para producir el comportamiento coordinado necesario para enfrentar los desafíos del sistema inmunológico.

Neurociencias

El desafío fundamental de la neurociencia es comprender cómo el comportamiento surge de las propiedades de las neuronas y las redes de neuronas. Los avances en las metodologías experimentales están proporcionando información detallada sobre los canales iónicos, su distribución sobre las membranas dendríticas y axonales de las células, su regulación por agentes moduladores y la cinética de las interacciones sinápticas. El desarrollo de computación rápida, sofisticadas herramientas de simulación y algoritmos numéricos mejorados ha permitido el desarrollo de modelos computacionales detallados basados ​​en biofísica que reproducen las complejas propiedades dinámicas de activación de neuronas y redes. Tales cálculos brindan una oportunidad doble para avanzar en nuestro conocimiento: (1) ambos explican e impulsan nuevos experimentos, (2) proporcionan la base para nuevas teorías matemáticas que permiten a uno obtener modelos reducidos que retienen la esencia cuantitativa de lo detallado. modelos. Estos modelos reducidos, que permiten unir múltiples escalas espaciales y temporales, son los componentes básicos de los modelos de nivel superior.

Las herramientas de modelado y el análisis matemático nos permiten abordar la pregunta central: ¿Cuáles son las bases celulares para los cálculos y tareas neuronales como el procesamiento sensorial, el comportamiento motor y la cognición? (Koch y Segev, 1989 Bower, 1992) Más específicamente, ¿cómo se combinan en redes las propiedades intrínsecas de las neuronas con las propiedades sinápticas, la conectividad y las propiedades de cable de las dendritas para producir nuestra interacción con el mundo? Los moduladores neuronales afectan tanto a las corrientes intrínsecas como a las interacciones sinápticas entre neuronas. (Harris-Warrick et al, 1992) Los efectos de estos cambios a nivel de red son difíciles de resolver incluso para redes pequeñas. El mayor desafío en esta área es comprender cómo se combinan sistemas con una enorme cantidad de grados de libertad y una gran cantidad de moduladores diferentes para producir un comportamiento flexible pero estable. La geometría y las propiedades del cable eléctrico de las dendritas ramificadas de las neuronas también afectan la actividad de la red. (Stuart y Sakmann, 1994) El análisis matemático es necesario para interpretar los resultados de cálculos masivos e incorporar los conocimientos en los modelos de red.

La dinámica de las redes neuronales (Golomb et al, 1996 Kopell y LeMasson, 1994) afecta tanto el comportamiento cognitivo como el sensorial-motor. Para comprender el comportamiento motor, se deben construir modelos que iluminen el papel de la retroalimentación entre los subsistemas neuronales y mecánicos.Para los sistemas sensoriales, uno de los problemas más importantes es comprender cómo el cerebro controla los datos que recibe, incluida la comprensión más rigurosa de la parametrización / descripción cuantitativa de los estímulos naturales. Un área de investigación activa actual es la caracterización de códigos utilizados en el procesamiento de información en el sistema nervioso. (Softky y Koch, 1993 Shadlen y Newsome, 1995 Softky, 1995) Entre las cuestiones que plantea esta pregunta está cómo la compleja dinámica de la corteza puede ayudar a dar forma a las respuestas a los estímulos, incluida la selección de vías que conducen a comportamientos diferentes.

El modelado se ha convertido en una herramienta central y aceptada en neurobiología. Los objetivos científicos actuales enumerados anteriormente crean desafíos específicos en el modelado. Algunos de estos se refieren al manejo e interpretación del volumen mucho mayor de datos que está ahora, o potencialmente, disponible, p. Ej. a través de técnicas de grabación de unidades múltiples. Con modelos muy grandes y complejos (Whittington et al, 1995), las técnicas para elegir parámetros sistemáticamente son importantes, al igual que los métodos para comparar modelos y comprender sus diferencias. Tanto las computadoras como el análisis matemático desempeñarán un papel importante en el tratamiento de los problemas técnicos. El análisis matemático sigue siendo la herramienta fundamental para proporcionar una comprensión profunda de cómo los modelos difieren en sus predicciones.
V. ECOLOGÍA Y BIOLOGÍA EVOLUTIVA

La evolución es el tema organizativo central en biología (por ejemplo, Roughgarden, 1979), y su manifestación en las relaciones entre tipos de organismos abarca niveles de organización y se extiende desde la biología hasta las ciencias sociales y de la tierra. Por lo tanto, los problemas centrales de la ecología y la evolución abarcan desde los que abordan cuestiones biológicas fundamentales hasta los que abordan el papel de la ciencia en los asuntos humanos. Los desafíos fundamentales que enfrentan los ecólogos y biólogos evolutivos se relacionan con las amenazas de la pérdida de la diversidad biológica, el cambio global y la búsqueda de un futuro sostenible, así como con la búsqueda continua de una comprensión del mundo biológico y cómo llegó a asumir su forma presente. ¿Hasta qué punto la organización del mundo biológico es el juego predecible y único de las reglas fundamentales que gobiernan su evolución, y hasta qué punto ha sido constreñido por un accidente histórico? ¿Cómo se manifiestan las interacciones entre especies, que van desde la estrecha interdependencia del huésped y el parásito hasta las conexiones más difusas entre las especies de plantas en un bosque, en sus patrones coevolutivos y en la evolución de la historia de vida? ¿Cuáles son las relaciones evolutivas entre especies estrechamente relacionadas, en términos de sus historias filogenéticas compartidas? ¿Cómo influyen las influencias humanas, como el uso de antibióticos y pesticidas, la explotación de la pesca y la tierra, y los patrones acelerados de cambio global, en la dinámica evolutiva de las especies y los patrones de invasión? ¿Hasta qué punto puede una perspectiva evolutiva ayudarnos a prepararnos para el futuro, en términos de comprender qué especies podrían adaptarse mejor a nuevos entornos? Esto último es importante tanto en términos de patrones naturales de cambio como de manipulaciones deliberadas a través de la reproducción y la introducción de especies.

Entre los temas centrales se encuentran los relacionados con la biodiversidad (Tilman, 1994) Cómo se mantiene, cómo apoya los servicios de los ecosistemas, probables patrones de cambio y pasos para preservarla. Esto conduce a un conjunto fundamental de cuestiones centrales, tanto en términos de su importancia como en términos de su madurez para el éxito:

Biología de la conservación y preservación de la biodiversidad

¿Qué factores mantienen la biodiversidad? ¿Cómo pueden los nuevos enfoques de los análisis filogenéticos, al aclarar las relaciones evolutivas dentro y entre las especies, ayudarnos a comprender cómo debemos medir la biodiversidad? ¿Cómo se organizan los ecosistemas en grupos funcionales, ecológica y evolutivamente, y cómo esa organización se traduce en el mantenimiento de procesos ecosistémicos críticos, como la productividad y los ciclos biogeoquímicos, así como la mediación climática, el secuestro de sustancias tóxicas y otras cuestiones de importancia para los seres humanos? Vida en la Tierra.

Cambio global

¿Cuáles son las conexiones entre las partes físicas y biológicas de la biosfera global y las múltiples escalas de espacio, tiempo y complejidad organizativa en las que se desarrollan los procesos críticos? (Bolker et al, 1995) En particular, ¿cómo se ven influenciadas las plantas individuales por los cambios en los patrones atmosféricos y, más difícil, cómo se retroalimentan esos efectos en las plantas individuales para influir en los patrones regionales y globales del clima y la diversidad biológica? ¿Cómo se relacionan los efectos sobre el fitoplancton y el zooplancton entre sí y con los patrones más amplios que pueden observarse?

Enfermedad emergente

¿Cómo contribuyen los patrones de crecimiento de la población y el uso de recursos, así como el uso derrochador de antibióticos, al surgimiento y resurgimiento de nuevas enfermedades mortales, muchas de ellas resistentes a los antibióticos? (Ewald, 1995) ¿Existen enfoques para el manejo de la diversidad de esas enfermedades, guiados por una perspectiva tanto evolutiva como ecosistémica, que puedan reducir la amenaza y proporcionar nuevas estrategias de mitigación?

Administracion de recursos

La historia de la gestión de nuestras fuentes de alimentos y fibra no es de éxitos absolutos, y muchos de estos recursos cruciales están amenazados hasta el punto de que no podrán satisfacer las necesidades de la humanidad en las próximas décadas. La perspectiva de alteraciones a gran escala de los sistemas físicos y biológicos de la tierra crea un conflicto potencial entre las necesidades, los deseos y las capacidades humanas. (Walters y Parma, 1996 Walters y Maguire, 1996) Esta situación se complica aún más por las limitaciones de nuestra comprensión y capacidad para controlar sistemas biológicos complejos. Debemos desarrollar métodos para la toma de decisiones y la gestión que sean apropiados para un futuro incierto. (Hilborn et al, 1995)

En todos estos temas, hay una variedad de temas transversales, algunos biológicos, otros metodológicos o conceptuales. Desde un punto de vista biológico, lo esencial es que todo lo que vemos ha sido moldeado por procesos evolutivos desde un punto de vista ecológico, es que los organismos no existen de forma aislada, sino que han existido dentro del contexto de otras especies y un ambiente abiótico, haciendo esencial una perspectiva ecosistémica en temas que van desde el manejo de enfermedades hasta el manejo de nuestro entorno global. De hecho, un desafío central es comprender cómo las propiedades, incluso de los ecosistemas, esos conjuntos sueltos de especies en hábitats particulares, pueden entenderse en términos de la coevolución difusa de los componentes dentro de sistemas muy abiertos.

Desde el punto de vista de la modelización, las cuestiones fundamentales siguen siendo cómo tratar la variación dentro de las unidades, así como la variación entre ellas, por ejemplo, en la importancia de la heterogeneidad en los procesos evolutivos o la transferencia infecciosa. La interacción entre procesos que operan en escalas muy diferentes también impregna estas preguntas, desde la evolución hasta el cambio global. Y finalmente, las técnicas de simplificación y de relacionar comportamientos a nivel de individuos con descripciones macroscópicas proporcionan las herramientas para establecer las conexiones esenciales.

El progreso en todas estas áreas de investigación se derivará de la aplicación de un conjunto de enfoques, que van desde simulaciones espaciales y estocásticas explícitas hasta descripciones matemáticas más compactas (Durrett y Levin, 1994) que permiten el análisis y la simplificación. Los avances recientes en la tecnología informática han abierto la posibilidad de incluir muchos más detalles que nunca en los enfoques de simulación, lo que brinda la posibilidad de incluir muchos más detalles biológicos. Sin embargo, este detalle tiene un costo. La capacidad de generar información no equivale a comprensión, y el desafío matemático es desarrollar técnicas que puedan incluir los detalles esenciales que impulsan los modelos complejos, al mismo tiempo que permitan una comprensión de las características que impulsan el comportamiento biológico a un nivel más profundo que permita la generalización. Esto requerirá una atención cercana a los detalles biológicos subyacentes y un progreso matemático fundamental para tomar los límites apropiados y lograr una simplificación manejable de modelos estocásticos complejos, espacialmente explícitos.

A continuación, nos enfocamos en oportunidades de modelado en algunos de los subcampos específicos en las áreas generales de ecología y evolución.

GENÉTICA DE POBLACIONES

Si bien la evolución es el gran principio unificador que subyace a toda la biología, la genética evolutiva forma la base de la evolución. Las desafiantes aplicaciones matemáticas y computacionales en esta área crítica van desde el desarrollo de marcos teóricos a partir de los cuales inferir el funcionamiento de mecanismos evolutivos como la selección natural a nivel molecular a través del nivel de organismo, hasta la comprensión de la base genética de las interacciones entre especies.

Un área crítica, aún en su infancia, se refiere a la identificación y el análisis genético (Coyne et al, 1991) de genes que desempeñan funciones clave en las interacciones entre especies y el medio ambiente. El mapeo de tales loci de rasgos cuantitativos consta de tres problemas de inferencia interrelacionados: detectar los efectos de estos loci, determinar el número de loci principales que afectan un rasgo y ubicarlos en relación con los marcadores genómicos. Por tanto, una solución completa implica problemas de prueba, selección de modelos y estimación. Una vez que se complete el análisis ecológico y genético de los rasgos que limitan las respuestas adaptativas, será posible abordar cuestiones evolutivas cruciales como la importancia relativa del flujo de genes, las compensaciones genéticas y las limitaciones genéticas.

Una segunda área interesante se refiere a la evolución de la historia de la vida, que a menudo se centra en el momento de los eventos de la historia de la vida o la asignación de recursos y tiempo del organismo entre demandas en conflicto como la longevidad y la fecundidad. La evolución de estos rasgos se puede estudiar a partir de descripciones genéticas cuantitativas en las que se exploran las dinámicas transitorias (Tuljapulkar y Wiener, 1995), mientras que el entorno selectivo se reduce a un gradiente de selección. Alternativamente, la naturaleza del efecto selectivo del medio ambiente sobre un rasgo se puede explorar mediante enfoques de optimización. Existe una necesidad apremiante de formulaciones más complejas, como modelos que reduzcan la brecha entre los problemas de asignación y tiempo, modelos que incorporen explícitamente (Charlesworth, 1994) cómo actúan los genes en diferentes edades y a lo largo del tiempo, para modelos en la interfaz entre la evolución de la historia de vida y comportamiento (Charlesworth, 1994), y para modelos que examinan cómo las historias de vida (Tuljapulkar, 1994) están influenciadas por la variación temporal y espacial en el medio ambiente.

Más allá del nivel de especie, la dinámica coevolutiva de los rasgos cuantitativos que a menudo están involucrados en las interacciones de las especies plantean muchos desafíos y oportunidades para los biólogos teóricos, computacionales y matemáticos que abarcan todas las áreas de la ecología y la evolución. Por ejemplo, el estudio de la evolución de la virulencia (Frank, 1993, 1994) en sistemas insecto-parasitoide-hospedador y las interacciones hongos-virus en plantas y el estudio de los mecanismos de especialización y el análisis de zonas híbridas son parte del proceso de corte. investigación de vanguardia que se lleva a cabo en la interfaz de la biología y las ciencias matemáticas.

Con la rápida acumulación de datos de secuencia para genomas completos, ahora estamos preparados para analizar el conjunto de genes, su orden y organización, el uso de codones, etc. en todos los taxones (Griffiths y Tavare, 1996) y cómo y quizás por qué esto ha evolucionado a lo largo de tiempo. (Thorne et al, 1992) Esto requiere una mayor capacidad para modelar cómo se representa la información y cómo se actúa en los sistemas biológicos (Griffiths y Tavare, 1996) basándose en herramientas de campos como las matemáticas discretas, la combinatoria y los lenguajes formales. Se necesitan formulaciones novedosas, tal vez ad-hoc, para formar la base matemática de los análisis genómicos porque las formulaciones cuantitativas clásicas de nociones como información, similitud y clasificación, todas inextricablemente relacionadas con la biología, son inadecuadas. En consecuencia, se necesitan métodos para organizar vastas secuencias de datos en estructuras de datos y bases de datos adecuadas para el almacenamiento y acceso de datos más eficientes, junto con algoritmos mejorados para el análisis de secuencias y la identificación de homologías entre secuencias.

Los estudios de genética poblacional de la estructura genética de las poblaciones naturales son una herramienta fundamental a partir de la cual se puede deducir la historia evolutiva y las fuerzas evolutivas que actúan en las poblaciones naturales. La teoría genética de poblaciones actual y los métodos de análisis de datos se basan en gran medida en uno o unos pocos loci genéticos, cada uno con dos formas alternativas (alelos). Los datos actuales, sin embargo, incluyen típicamente la composición genética en un gran número de marcadores genéticos que, con el advenimiento de nuevas técnicas moleculares como la reacción en cadena de la polimerasa, son cada vez más hipervariables con un gran número de formas alternativas segregando en cada uno. Se necesitan nuevos marcos teóricos y métodos estadísticos para extraer y utilizar la información evolutiva completa contenida en estos conjuntos de datos complejos.

BIOLOGÍA DE LA CONSERVACIÓN

Prácticamente todas las cuestiones importantes de la biología de la conservación requieren hacer predicciones, por lo que la teoría y los métodos matemáticos han desempeñado y seguirán desempeñando un papel central. Aunque muchas de las cuestiones científicas subyacentes se han definido durante la última década, quedan muchas cuestiones por resolver. ¿Qué especies se perderían a raíz de una invasión y cuáles son los efectos sobre la función del ecosistema? Por ejemplo, ¿cuáles son las consecuencias del reemplazo de especies nativas de peces por especies introducidas? Es probable (y necesario) un progreso sustancial en el futuro cercano para comprender la dinámica de las especies exóticas invasoras, determinando más cuidadosamente el papel que juega la genética en la dinámica de las especies raras o en peligro de extinción y en la dinámica ecológica de las especies amenazadas.

Los estudios teóricos se han centrado en el tamaño de la población o las características necesarias para permitir que las especies mantengan la diversidad genética necesaria para permitir la persistencia a largo plazo. (Lande, 1993, 1994) Estas respuestas han demostrado que se requiere un tamaño de población efectivo, pero se necesita más trabajo para comprender cómo el tamaño de población efectivo se relaciona con el tamaño y la estructura de la población real y las características del ciclo de vida, lo que realmente se puede observar. Estos conducen a interesantes desafíos matemáticos relacionados con poblaciones estructuradas y con la integración de modelos ecológicos y genéticos.

El impacto de la invasión de especies exóticas en las comunidades y especies ecológicas nativas existentes es quizás el problema de conservación más importante en la actualidad (OTA, 1993). Casi no se han desarrollado teorías que predigan las tasas de propagación de especies dentro del contexto de comunidades incluso simples, y los problemas matemáticos relacionados con las ecuaciones de difusión de reacciones acopladas también son un desafío. Aunque los modelos matemáticos básicos de dispersión espacial se remontan al menos a Fisher (1937), trabajos recientes han demostrado que la situación es mucho más compleja, ya que las tasas de dispersión pueden variar al menos en un orden de magnitud según los supuestos del modelo. están cambiados. (por ejemplo, Lewis & amp Kareiva, 1993 Zadocks y Van Den Bosch, 1994) El trabajo futuro podrá conducir a predicciones cuantitativas sólidas de las tasas de propagación.

GESTIÓN DE SISTEMAS NATURALES

En los últimos años se ha producido un cambio brusco en la filosofía de gestión. (Hiborn et al, 1995) El antiguo objetivo de manejar especies individuales para alcanzar y mantener condiciones óptimas ha sido reemplazado por un nuevo objetivo de mantener la función del ecosistema y adaptarse a nuevas condiciones o cambios en el sistema. Este cambio refleja una actitud más madura hacia la naturaleza que reconoce las limitaciones de nuestro conocimiento y capacidades, la importancia de las interacciones entre especies y una apreciación de los peligros de un modo de operación de comando y control.

Este nuevo enfoque de la gestión permite aplicar elementos del método científico en un contexto nuevo y significativo: podemos diseñar esquemas de gestión experimentales que proporcionen la información necesaria para mejorar el proceso de gestión y adaptarse a los cambios, incluso imprevistos. Este nuevo enfoque desafía nuestras habilidades matemáticas y estadísticas. La adaptación exitosa requiere una organización eficaz y oportuna de los datos mediante la estimación de parámetros que afectan la dinámica del sistema, incluida la dinámica de nuestro aprendizaje. Luego, esa información debe traducirse en una evaluación de las posibles consecuencias de las estrategias y acciones de gestión.

Los principales desafíos a los que se enfrenta la especie humana no pueden afrontarse con un enfoque reduccionista o fragmentado. En cambio, debemos reunir todo nuestro ingenio y recursos para aprender sobre el comportamiento de los sistemas naturales intactos bajo estrés y perturbación, y adaptar nuestras instituciones humanas a un mundo finito y vulnerable.

CAMBIO GLOBAL Y BIODIVERSIDAD

El cambio climático y los cambios asociados en los gases de efecto invernadero han hecho imperativo el examen de los impactos potenciales en los sistemas naturales y las retroalimentaciones asociadas. Los avances en las capacidades computacionales han hecho posible la construcción de modelos detallados basados ​​en individuos que tienen en cuenta las respuestas de los árboles individuales a los cambios en las condiciones ambientales y sus efectos mutuos. Sin embargo, estos modelos requieren una enorme cantidad de datos y tienen un gran potencial para la propagación de errores. Para hacer sus predicciones robustas, y para permitir que esas predicciones se interconecten con las predicciones a escala mucho más amplia de los modelos climáticos, y las masas de información a gran escala que están disponibles a partir de la teledetección, debemos encontrar formas de reducir la dimensionalidad y simplificarlas excesivamente. modelos detallados. Comentarios similares se aplican a modelos de otros sistemas, como la agregación de organismos sociales desde los mohos celulares hasta los invertebrados y vertebrados marinos y terrestres. Métodos como el cierre de momentos y los límites hidrodinámicos, tomados de otras disciplinas, están demostrando ser muy prometedores, especialmente cuando se combinan con enfoques experimentales (Levin y Pacala, 1996).

Esto representa uno de los problemas más desafiantes e importantes de la ciencia de los ecosistemas. Al mismo tiempo, se dispone de una gran cantidad de datos de los sistemas de observación global, y los experimentos críticos están proporcionando comprensión de los vínculos entre la estructura y función de los ecosistemas y, en particular, el papel de la biodiversidad en el mantenimiento de los procesos del sistema. Los próximos 5 a 10 años tienen un potencial notable para enfoques teóricos, empíricos y computacionales integrados para dilucidar cuestiones profundas e importantes (Field, 1992 Bolker, 1995).

LA DINÁMICA DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS

El tema de la dinámica de las enfermedades infecciosas ha sido uno de los más antiguos y exitosos en biología matemática durante un siglo, y ha visto avances poderosos en los últimos años en la teoría matemática y en la aplicación de esa teoría a las estrategias de manejo (ver, por ejemplo, Anderson y May, 1991). Gran parte de la literatura ha supuesto una mezcla homogénea, de modo que cada individuo tiene la misma probabilidad de infectar a todos los demás, pero tales modelos son inadecuados para describir las características cualitativas centrales de la mayoría de las enfermedades, especialmente las que se transmiten sexualmente, o para qué estructura espacial o socioeconómica localiza interacciones. El trabajo clásico de Hethcote y Yorke (1984) sobre la dinámica de los grupos centrales destacó la importancia de tales efectos y formó la base sobre la que descansa gran parte del trabajo reciente. Este trabajo, que involucra la estructura espacial, la frecuencia y la dependencia de la densidad, y los factores de comportamiento, no solo nos han obligado a revisar viejos paradigmas, sino que han revitalizado la interacción entre la dinámica no lineal, la ecología y la epidemiología.

CUESTIONES MATEMÁTICAS Y COMPUTACIONALES QUE SE ENCUENTRAN EN TODOS LOS DOMINIOS - - RELACIÓN ENTRE SIMULACIÓN Y MATEMÁTICAS

La revolución de la tecnología informática nos permite realizar simulaciones complejas con las que solo se soñaba hace una década. El uso eficaz de esta tecnología requiere un uso sustancial de las matemáticas en todas las etapas del proceso de simulación: la formulación cuantitativa (o cualitativa) de modelos, el diseño de tipos de datos y algoritmos apropiados, la traducción de modelos en implementaciones informáticas eficientes, la estimación de valores de parámetros, visualización de la salida y comparación de los resultados de la simulación con los resultados de la experimentación adicional. Las matemáticas también son esenciales en el paso crítico del desarrollo de algoritmos que calculan propiedades importantes de los modelos sin recurrir a la simulación numérica.

Además, las matemáticas pueden mejorar significativamente nuestra comprensión de los procesos que se estudian a través de la simulación. Por ejemplo, las teorías de los sistemas dinámicos describen patrones que están muy extendidos, tanto que se les ha llamado "universales". La elucidación de estos patrones recurrentes es una parte central de las matemáticas. Las matemáticas reflexionan sobre un lenguaje común, un contexto que da sentido a los resultados de la simulación y una base firme para la infraestructura algorítmica de la simulación. Esta base asegura que los métodos de simulación sean generalizables y capaces de generar predicciones. Además, la teoría puede servir como base para reducir modelos sin pérdida de información, mejorando así la eficiencia de las simulaciones a gran escala.

PRINCIPALES PROBLEMAS DESAFIANTES QUE SE ENCUENTRAN EN TODAS LAS ÁREAS DE LOS SISTEMAS DE MODELADO

  • relaciones de escala y acoplamiento
  • complejidad temporal y codificación
  • estimación de parámetros y tratamiento de la incertidumbre
  • análisis estadístico y minería de datos
  • modelado de simulación y predicción.
  • ácidos nucleicos grandes y pequeños
  • proteinas
  • sistemas de membrana
  • ensamblajes macromoleculares generales
  • sistemas celulares, de tejidos, de organismos
  • sistemas ecológicos y evolutivos.
  • interpretación de imágenes y fusión de datos
  • problemas inversos
  • Visualización 2, 3 y de mayor dimensión y realidad virtual
  • formalismos para la codificación espacial y temporal
  • geometría compleja
  • Relaciones entre la arquitectura y la dinámica de la red.
  • complejidad combinatoria
  • teoría para sistemas que combinan efectos estocásticos y no lineales, a menudo en sistemas parcialmente distribuidos.
  • modelado de datos y diseño de estructura de datos
  • algoritmos de consulta, especialmente en tipos de datos heterogéneos
  • comunicación con el servidor de datos, especialmente la replicación de igual a igual
  • gestión de memoria distribuida y gestión de procesos.

Como se señaló anteriormente, el análisis matemático y el modelado por computadora se han convertido en herramientas indispensables en biología en los últimos años. Estas técnicas han tenido un gran impacto en áreas que van desde la ecología y la biología de poblaciones hasta las neurociencias, el análisis de secuencias de genes y proteínas y el modelado molecular tridimensional. Las técnicas matemáticas y de modelado permiten analizar e interpretar enormes cantidades de datos, proporcionando información y revelando patrones y relaciones que de otro modo permanecerían ocultos.

Dado el papel esencial que desempeñan las técnicas matemáticas y de modelado en tantas áreas diversas de la biología, existe una clara necesidad de oportunidades de formación adecuadas en biología computacional, matemática y teórica. Los mecanismos adecuados y prácticos para fomentar y fomentar la formación en biología computacional podrían incluir 1) programas de becas de formación de posgrado que involucren a profesores involucrados en enfoques tanto computacionales como experimentales, 2) becas posdoctorales para alentar a los matemáticos y científicos computacionales a seguir su capacitación en investigación en biología, y a permitir que los biólogos adquieran habilidades computacionales y de modelado, y 3) talleres de verano y cursos cortos para ayudar a los biólogos, matemáticos y científicos computacionales en ejercicio a comenzar a cerrar la brecha entre estas disciplinas bastante diversas.

Además de la formación de especialistas en biología computacional, existe una clara y dramática necesidad de mejorar la formación en matemáticas y métodos computacionales para los estudiantes de ciencias biológicas u otras personas que puedan ingresar a la fuerza laboral en cualquier disciplina científica. Un enfoque sistemático, comenzando en el nivel K-12, que enfatiza la importancia de las matemáticas y el modelado en las actividades de biología (como se describe en los Estándares Nacionales de Ciencias) ayudaría a asegurar que los estudiantes estén mejor preparados para utilizar enfoques matemáticos en los planes de estudio de biología de pregrado, y es menos probable que eviten los cursos matemáticamente rigurosos en los programas de pregrado debido a antecedentes deficientes en matemáticas o "fobia a las matemáticas". Una mejor formación en matemáticas en los niveles más tempranos probablemente también aumentará el número de estudiantes interesados ​​en realizar estudios de posgrado en áreas interdisciplinarias de biología matemática y computacional. Un mayor énfasis en las matemáticas y los estudios computacionales en los niveles K-12 y de pregrado también se puede combinar de manera efectiva con programas para alentar a las mujeres y las minorías subrepresentadas a seguir carreras en ciencias, especialmente en áreas interdisciplinarias que unen las ciencias biológicas, matemáticas y computacionales.

Finalmente, debe reconocerse que las simulaciones por computadora y las herramientas de modelado matemático pueden ser ayudas eficaces para la enseñanza de las ciencias biológicas. Temas como las relaciones entre la estructura y la función de las proteínas se benefician enormemente de las demostraciones gráficas tridimensionales interactivas. Las simulaciones y animaciones por computadora basadas en modelos matemáticos pueden ser una forma extremadamente efectiva de ilustrar el comportamiento y las propiedades de sistemas complejos, que van desde interacciones proteína-ligando hasta el comportamiento de migración de grandes poblaciones animales. Por lo tanto, la inclusión del trabajo de cursos matemáticos y computacionales como un tema lógico y secuencial articulado en los planes de estudios K-12 y de pregrado probablemente tendrá beneficios de gran alcance para la educación en biología.

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Redes e información

Los ingenieros y matemáticos han proporcionado valiosos conocimientos sobre la naturaleza de la información, particularmente relacionada con las comunicaciones, y los biólogos han adaptado algunos de esos conocimientos al estudio de los sistemas biológicos. Un área importante de investigación en biología se centra en la cuestión de si los procesos biológicos de orden superior pueden representarse desde una perspectiva de información. Las herramientas conceptuales para observar los fenómenos biológicos se basan en ideas matemáticas sobre información y computación, pero se requiere un desarrollo adicional significativo antes de que se obtenga una base teórica satisfactoria. Por ejemplo, un aspecto clave de la descripción y medición de la información biológica es el contexto en el que opera la información, que ha sido difícil de representar de manera clara y útil. Un ejemplo del tipo de desafío al que se enfrentan los investigadores es el proceso de expresión génica, que implica la producción de una molécula de proteína específica a partir de información genética. Varios factores inciden en la expresión de cualquier gen, desde el tipo de célula involucrada hasta las señales externas recibidas y el estado metabólico de la célula hasta los estados preexistentes de expresión génica. Los esfuerzos por comprender esos factores forman un área importante de investigación en biología moderna.

Aunque algunas redes pequeñas, como ciertas redes metabólicas en bacterias o levaduras, están relativamente bien caracterizadas, las redes más complejas, como las redes de desarrollo, se entienden solo parcialmente. Se han desarrollado e implementado conceptos matemáticos relevantes para el estudio de ambos tipos de redes. Aún así, pocos sistemas biológicos se han caracterizado lo suficiente como para permitir a los investigadores modelarlos como redes. Los ejemplos incluyen los sistemas de utilización de lactosa y galactosa en ciertas bacterias, como Escherichia coli y Estreptococo. Sin embargo, las interacciones más amplias de esas redes se comprenden comparativamente menos. El desarrollo embrionario temprano del erizo de mar es otro sistema que se ha modelado de manera eficaz. Los modelos ofrecen una visión única del desarrollo biológico y la fisiología, y los científicos han imaginado un futuro en el que los modelos estarán disponibles para la mayoría de los sistemas biológicos. De hecho, los modelos cuantitativos podrían finalmente llegar a incorporar hipótesis sobre la estructura y función de cualquier sistema biológico en cuestión.

Las ideas sobre los sistemas biológicos tienen el potencial de transformar la agricultura, la ganadería, la nutrición, la energía y otras industrias y campos de investigación. A principios del siglo XXI, la práctica de la medicina ya había comenzado a pasar del tratamiento reactivo de los síntomas de los pacientes a la atención proactiva y personalizada debido a una mejor comprensión de las funciones de los complejos sistemas que son las células y los órganos humanos.


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Ejemplo de ensayo de enfoque biológico

Los psicólogos biológicos aplican los principios de la biología al estudio de los procesos mentales y la conducta. Creen que la mente y el cerebro son lo mismo y que los procesos de pensamiento y el comportamiento no pueden ocurrir sin el funcionamiento del sistema nervioso central (SNC). Esta teoría psicológica dice que un desequilibrio de sustancias químicas en el cerebro puede causar trastornos mentales como el trastorno bipolar. El proceso de pensamiento y el comportamiento humano tienen una base biológica y están influenciados tanto por nuestra herencia genética como por nuestra composición. Estos psicólogos opinan que las características humanas como la inteligencia se deben a nuestro ADN y son innatas, también creen que nuestros genes han evolucionado para ayudarnos a adaptar nuestro comportamiento al medio. El cerebro y el SNC son las partes clave del enfoque biológico. El SNC está formado por el cerebro y la médula espinal. El cerebro tiene tres partes principales: el tronco encefálico, el cerebelo y los hemisferios cerebrales. El hemisferio cerebral derecho controla la coordinación del motor del lado izquierdo y el lado izquierdo controla la coordinación del motor del lado derecho.

La genética juega un papel importante en el enfoque biológico. La genética es el estudio de la composición genética de los organismos y cómo los genes influyen en las características físicas y de comportamiento. Los genes interactúan con el medio ambiente e influyen en la función y estructura corporal. Hay muchos tipos diferentes de investigación genética, como el mapeo genético donde se rastrean los genes responsables de cada comportamiento y función, la ingeniería genética donde se altera el código genético para cambiar o eliminar una función o para medir los efectos sobre el comportamiento y la reproducción selectiva donde el El código genético se manipula para producir un espécimen de primera dentro de una especie. Los genes contribuyen al genotipo de un individuo. El genotipo es la composición genética de un individuo. Las presentaciones de las características o el fenotipo de un individuo están muy influenciadas por su genotipo. Sin embargo, el fenotipo también se ve afectado por el medio ambiente. Thomas.


Conclusiones

Presentamos un método de modularización que define módulos analógicos basados ​​en mecanismos fisiológicos de referencia. Hacerlo facilita la validación separada de componentes individuales, permite un intercambio fácil de componentes durante o entre simulaciones y permite que los análogos se vuelvan cada vez más transparentes, flexibles y biomiméticos. La ISHC demuestra la viabilidad de los PMM y su utilidad en múltiples casos de uso de modelos. El módulo de respuesta farmacodinámica desarrollado aquí es robusto a los cambios en el contexto del modelo y flexible en su capacidad para lograr los objetivos de validación frente a una considerable incertidumbre experimental. Se espera que la adopción de los métodos de modularización presentados aquí facilite la reutilización e integración del modelo, acelerando así el ritmo de la investigación biomédica.


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