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¿Por qué la progesterona placentaria se suprime o disminuye antes del inicio del trabajo de parto?


Como sabemos durante el embarazo, la hormona predominante es la progesterona, que en los primeros 3-4 meses del embarazo es producida por el cuerpo lúteo del embarazo junto con el estrógeno después de que la placenta puede producir su propia progesterona con estrógeno hasta el nacimiento, pero para el inicio del trabajo de parto, el estrógeno aumenta y la progesterona debe disminuir porque previene la contracción uterina. ¿Alguien conoce el mecanismo de supresión de la progesterona y el aumento de los estrógenos antes del inicio del trabajo de parto? En otras palabras, ¿mecanismo de iniciación del trabajo de parto?


  • Pregnenolona -el precursor de la progesterona se convierte principalmente en estradiol en lugar de progesterona. relación estrógeno: progesterona aumenta antes del parto.

El cortisol fetal estimula la actividad de la enzima placentaria 17 α hidroxilasa / 17, 20 liasa (CYP 17), que cataliza la conversión de pregnenolona en estradiol.


  • El confinamiento del feto en el útero estimula las respuestas al estrés.

El estrés conduce a un aumento de fetalACTH. El aumento de ACTH provoca la producción de cortisol de las glándulas suprarrenales fetales. El aumento del cortisol fetal conduce a un aumento de la relación estrógeno: progesterona mediante la regulación ascendente de las enzimas aromatasa, que convierten los andrógenos en estrógenos. El cortisol también reduce la producción de progesterona.


3.5: Cambios maternos durante el embarazo, el trabajo de parto y el parto

Un embarazo a término dura aproximadamente 270 días (aproximadamente 38,5 semanas) desde la concepción hasta el nacimiento. Debido a que es más fácil recordar el primer día del último período menstrual (FUR) que estimar la fecha de concepción, los obstetras establecen la fecha de vencimiento en 284 días (aproximadamente 40,5 semanas) a partir de la FUM. Esto supone que la concepción ocurrió el día 14 del ciclo de la mujer y rsquos, que suele ser una buena aproximación. Las 40 semanas de un embarazo promedio generalmente se discuten en términos de tres trimestres, cada aproximadamente 13 semanas. Durante el segundo y tercer trimestres, el útero antes del embarazo y mdashab del tamaño de un puño y mdash crece dramáticamente para contener al feto, provocando una serie de cambios anatómicos en la madre.

Figura 1. El útero crece durante el embarazo para adaptarse al feto.


¿Cómo se controla la progesterona?

La formación del cuerpo lúteo (que produce la mayor parte de la progesterona) se desencadena por un aumento en la producción de la hormona luteinizante por la glándula pituitaria anterior. Esto normalmente ocurre aproximadamente en el día 14 del ciclo menstrual y estimula la liberación de un óvulo del ovario y la formación del cuerpo lúteo. El cuerpo lúteo luego libera progesterona, que prepara al cuerpo para el embarazo. Si el óvulo no se fertiliza y no se concibe ningún embrión, el cuerpo lúteo se rompe y la producción de progesterona disminuye. Como el revestimiento del útero ya no es mantenido por la progesterona del cuerpo lúteo, se rompe y ocurre el sangrado menstrual, marcando el inicio de un nuevo ciclo menstrual.

Sin embargo, si el óvulo ovulado se fertiliza y da lugar a un embrión, las células que rodean este embrión temprano (que están destinadas a formar la placenta) secretarán gonadotropina coriónica humana 'data-content =' 1392 '> gonadotropina coriónica humana. Esta hormona tiene una estructura química muy similar a la hormona luteinizante. Esto significa que puede unirse y activar los mismos receptores que la hormona luteinizante, lo que significa que el cuerpo lúteo no se descompone y, en cambio, sigue produciendo progesterona hasta que se establece la placenta.


Lectura recomendada


Contenido

La progesterona es el progestágeno más importante del cuerpo. Como potente agonista del receptor nuclear de progesterona (nPR) (con afinidad de KD = 1 nM) los efectos resultantes sobre la transcripción ribosómica juegan un papel importante en la regulación de la reproducción femenina. [13] [17] [18] Además, la progesterona es un agonista de los receptores de progesterona de membrana (mPR) descubiertos más recientemente, [19] cuya expresión tiene efectos de regulación en la función de reproducción (maduración de ovocitos, trabajo de parto y motilidad de los espermatozoides). ) y cáncer, aunque se requiere investigación adicional para definir mejor las funciones. [20] También funciona como un ligando del PGRMC1 (componente 1 de la membrana del receptor de progesterona) que afecta la progresión del tumor, la regulación metabólica y el control de la viabilidad de las células nerviosas. [21] [22] [23] Además, también se sabe que la progesterona es un antagonista de sigma σ1 receptor, [24] [25] un modulador alostérico negativo de los receptores nicotínicos de acetilcolina, [14] y un potente antagonista del receptor de mineralocorticoides (MR). [26] La progesterona previene la activación de la RM al unirse a este receptor con una afinidad superior incluso a la de la aldosterona y los glucocorticoides como el cortisol y la corticosterona, [26] y produce efectos antimineralocorticoides, como la natriuresis, a concentraciones fisiológicas. [27] Además, la progesterona se une y se comporta como un agonista parcial del receptor de glucocorticoides (GR), aunque con una potencia muy baja (EC50 & gt100 veces menos en relación con el cortisol). [28] [29]

La progesterona y algunos de sus metabolitos, como la 5β-dihidroprogesterona, son agonistas del receptor X de pregnano (PXR), [31] aunque débilmente (EC50 & gt10 μM). [32] De acuerdo, la progesterona induce varias enzimas hepáticas del citocromo P450, [33] como CYP3A4, [34] [35] especialmente durante el embarazo cuando las concentraciones son mucho más altas de lo habitual. [36] Se ha encontrado que las mujeres perimenopáusicas tienen una mayor actividad de CYP3A4 en comparación con los hombres y las mujeres posmenopáusicas, y se ha inferido que esto puede deberse a los niveles más altos de progesterona presentes en las mujeres perimenopáusicas. [34]

La progesterona modula la actividad de los canales de Ca 2+ activados por voltaje CatSper (canales catiónicos de los espermatozoides). Dado que los óvulos liberan progesterona, los espermatozoides pueden utilizar la progesterona como señal de retorno para nadar hacia los óvulos (quimiotaxis). Como resultado, se ha sugerido que las sustancias que bloquean el sitio de unión de la progesterona en los canales CatSper podrían potencialmente usarse en la anticoncepción masculina. [37] [38]

Interacciones hormonales Editar

La progesterona tiene varios efectos fisiológicos que se amplifican en presencia de estrógenos. Los estrógenos a través de los receptores de estrógenos (RE) inducen o regulan positivamente la expresión de la RP. [40] Un ejemplo de esto es en el tejido mamario, donde los estrógenos permiten que la progesterona medie en el desarrollo lobuloalveolar. [41] [42] [43]

Los niveles elevados de progesterona reducen de manera potente la actividad de retención de sodio de la aldosterona, lo que resulta en natriuresis y una reducción del volumen de líquido extracelular. La abstinencia de progesterona, por otro lado, se asocia con un aumento temporal de la retención de sodio (reducción de la natriuresis, con aumento del volumen de líquido extracelular) debido al aumento compensatorio en la producción de aldosterona, que combate el bloqueo del receptor de mineralocorticoides por el previamente elevado nivel de progesterona. [44]

Sistema reproductivo Editar

La progesterona tiene efectos clave a través de la señalización no genómica en los espermatozoides humanos a medida que migran a través del tracto femenino antes de que se produzca la fertilización, aunque los receptores aún no han sido identificados. [45] La caracterización detallada de los eventos que ocurren en los espermatozoides en respuesta a la progesterona ha aclarado ciertos eventos, incluidos los transitorios de calcio intracelular y los cambios mantenidos, [46] oscilaciones de calcio lentas, [47] que ahora se cree que posiblemente regulan la motilidad. [48] ​​Es producido por los ovarios. [49] También se ha demostrado que la progesterona tiene efectos sobre los espermatozoides de pulpo. [50]

La progesterona a veces se denomina "hormona del embarazo", [51] y tiene muchas funciones relacionadas con el desarrollo del feto:

  • La progesterona convierte el endometrio a su etapa secretora para preparar el útero para la implantación. Al mismo tiempo, la progesterona afecta el epitelio vaginal y el moco cervical, haciéndolo espeso e impenetrable para los espermatozoides. La progesterona es antimitogénica en las células epiteliales del endometrio y, como tal, mitiga los efectos trópicos del estrógeno. [52] Si no se produce el embarazo, los niveles de progesterona disminuirán, lo que conducirá, en el ser humano, a la menstruación. El sangrado menstrual normal es el sangrado por abstinencia de progesterona. Si no ocurre la ovulación y no se desarrolla el cuerpo lúteo, los niveles de progesterona pueden ser bajos, lo que lleva a una hemorragia uterina disfuncional anovulatoria.
  • Durante la implantación y la gestación, la progesterona parece disminuir la respuesta inmune materna para permitir la aceptación del embarazo. [53]
  • La progesterona reduce la contractilidad del músculo liso uterino. [51] Este efecto contribuye a la prevención del trabajo de parto prematuro. [53]
  • Una caída en los niveles de progesterona es posiblemente un paso que facilita el inicio del trabajo de parto.
  • Además, la progesterona inhibe la lactancia durante el embarazo. La caída de los niveles de progesterona después del parto es uno de los factores desencadenantes de la producción de leche.

El feto metaboliza la progesterona placentaria en la producción de esteroides suprarrenales.

Senos Editar

Desarrollo lobuloalveolar Editar

La progesterona juega un papel importante en el desarrollo de los senos en las mujeres. Junto con la prolactina, media la maduración lobuloalveolar de las glándulas mamarias durante el embarazo para permitir la producción de leche y, por lo tanto, la lactancia y la lactancia materna de la descendencia después del parto (parto). [54] El estrógeno induce la expresión del PR en el tejido mamario y, por lo tanto, la progesterona depende del estrógeno para mediar el desarrollo lobuloalveolar. [41] [42] [43] Se ha encontrado que RANKL es un mediador crítico descendente de la maduración lobuloalveolar inducida por progesterona. [55] Los ratones knockout para RANKL muestran un fenotipo mamario casi idéntico al de los ratones knockout para PR, incluido el desarrollo ductal mamario normal, pero el fracaso completo del desarrollo de las estructuras lobuloalveolares. [55]

Desarrollo ductal Editar

Aunque en mucho menor grado que el estrógeno, que es el principal mediador del desarrollo ductal mamario (a través del ERα), [56] [57] la progesterona también puede estar involucrada en el desarrollo ductal de las glándulas mamarias hasta cierto punto. [58] Los ratones knockout de PR o los ratones tratados con el antagonista de PR mifepristona muestran un desarrollo ductal mamario retrasado, aunque por lo demás normal, en la pubertad. [58] Además, los ratones modificados para tener sobreexpresión de PRA muestran hiperplasia ductal, [55] y la progesterona induce el crecimiento ductal en la glándula mamaria del ratón. [58] La progesterona media el desarrollo ductal principalmente a través de la inducción de la expresión de anfirregulina, el mismo factor de crecimiento cuya expresión induce principalmente el estrógeno para mediar el desarrollo ductal. [58] Estos hallazgos en animales sugieren que, aunque no es esencial para el desarrollo completo de los conductos mamarios, la progesterona parece desempeñar un papel potenciador o acelerador en el desarrollo de los conductos mamarios mediado por estrógenos. [58]

Riesgo de cáncer de mama Editar

La progesterona también parece estar involucrada en la fisiopatología del cáncer de mama, aunque su papel, y si es un promotor o inhibidor del riesgo de cáncer de mama, no se ha dilucidado por completo. [59] En cualquier caso, aunque se ha descubierto que la mayoría de las progestinas sintéticas, como el acetato de medroxiprogesterona, aumentan el riesgo de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas en combinación con estrógeno como componente de la terapia de reemplazo hormonal. [60] [61] La combinación puede aumentar el riesgo debido a los efectos que promueven el crecimiento. [62] Mientras que no se ha encontrado que la combinación de progesterona natural (o la progestina didrogesterona atípica) con estrógeno aumente el riesgo de cáncer de mama. [60] [61]

Salud de la piel Editar

El receptor de estrógeno, así como el receptor de progesterona, se han detectado en la piel, incluso en queratinocitos y fibroblastos. [63] [64] En la menopausia y posteriormente, la disminución de los niveles de hormonas sexuales femeninas produce atrofia, adelgazamiento y aumento de las arrugas de la piel y una reducción de la elasticidad, firmeza y fuerza de la piel. [63] [64] Estos cambios en la piel constituyen una aceleración del envejecimiento de la piel y son el resultado de una disminución del contenido de colágeno, irregularidades en la morfología de las células epidérmicas de la piel, disminución de la sustancia fundamental entre las fibras de la piel y reducción de los capilares y el flujo sanguíneo. [63] [64] La piel también se vuelve más seca durante la menopausia, lo que se debe a la reducción de la hidratación de la piel y los lípidos de la superficie (producción de sebo). [63] Junto con el envejecimiento cronológico y el fotoenvejecimiento, la deficiencia de estrógenos en la menopausia es uno de los tres factores principales que influye predominantemente en el envejecimiento de la piel. [63]

La terapia de reemplazo hormonal, que consiste en un tratamiento sistémico con estrógeno solo o en combinación con un progestágeno, tiene efectos beneficiosos considerables y bien documentados sobre la piel de las mujeres posmenopáusicas. [63] [64] Estos beneficios incluyen un mayor contenido de colágeno de la piel, grosor y elasticidad de la piel e hidratación de la piel y lípidos superficiales. [63] [64] Se ha descubierto que el estrógeno tópico tiene efectos beneficiosos similares en la piel. [63] Además, un estudio ha encontrado que la crema tópica de progesterona al 2% aumenta significativamente la elasticidad y firmeza de la piel y reduce de manera observable las arrugas en mujeres peri y posmenopáusicas. [64] La hidratación de la piel y los lípidos superficiales, por otro lado, no cambiaron significativamente con la progesterona tópica. [64] Estos hallazgos sugieren que la progesterona, como el estrógeno, también tiene efectos beneficiosos sobre la piel y puede proteger de forma independiente contra el envejecimiento de la piel. [64]

Sexualidad editar

Libido editar

La progesterona y su metabolito activo neuroesteroide alopregnanolona parecen estar involucrados de manera importante en la libido en las mujeres. [sesenta y cinco]

Homosexualidad Editar

La Dra. Diana Fleischman, de la Universidad de Portsmouth, y sus colegas buscaron una relación entre la progesterona y las actitudes sexuales en 92 mujeres. Su investigación, publicada en Archives of Sexual Behavior, encontró que las mujeres que tenían niveles más altos de progesterona obtuvieron puntajes más altos en un cuestionario que mide la motivación homoerótica. También encontraron que los hombres que tenían niveles altos de progesterona tenían más probabilidades de tener puntuaciones de motivación homoerótica más altas después de la preparación afiliativa en comparación con los hombres con niveles bajos de progesterona. [66] [67] [68] [69]

Sistema nervioso Editar

La progesterona, como la pregnenolona y la dehidroepiandrosterona (DHEA), pertenece a un grupo importante de esteroides endógenos llamados neuroesteroides. Puede metabolizarse en todas las partes del sistema nervioso central. [70]

Los neuroesteroides son neuromoduladores y son neuroprotectores, neurogénicos y regulan la neurotransmisión y la mielinización. [71] Los efectos de la progesterona como neurosteroide están mediados predominantemente a través de sus interacciones con los PR no nucleares, a saber, los mPR y PGRMC1, así como algunos otros receptores, como el σ1 y receptores nACh. [ cita médica necesaria ]

Daño cerebral Editar

Estudios anteriores han demostrado que la progesterona apoya el desarrollo normal de las neuronas en el cerebro y que la hormona tiene un efecto protector sobre el tejido cerebral dañado. Se ha observado en modelos animales que las hembras tienen una susceptibilidad reducida a la lesión cerebral traumática y se ha planteado la hipótesis de que este efecto protector está causado por niveles aumentados de estrógeno y progesterona circulantes en las hembras. [72]

Mecanismo propuesto Editar

El mecanismo de los efectos protectores de la progesterona puede ser la reducción de la inflamación que sigue al trauma cerebral y la hemorragia. [73] [74]

Se cree que el daño causado por una lesión cerebral traumática se debe en parte a la despolarización masiva que conduce a la excitotoxicidad. Una forma en que la progesterona ayuda a aliviar parte de esta excitotoxicidad es bloqueando los canales de calcio dependientes del voltaje que desencadenan la liberación de neurotransmisores. [75] Lo hace manipulando las vías de señalización de los factores de transcripción involucrados en este lanzamiento. Otro método para reducir la excitotoxicidad es regulando positivamente el GABAA, un receptor neurotransmisor inhibidor generalizado. [76]

También se ha demostrado que la progesterona previene la apoptosis en las neuronas, una consecuencia común de la lesión cerebral. [77] Lo hace inhibiendo las enzimas involucradas en la vía de la apoptosis específicamente relacionadas con las mitocondrias, como la caspasa 3 activada y el citocromo c.

La progesterona no solo ayuda a prevenir daños mayores, sino que también se ha demostrado que ayuda en la neurorregeneración. [78] Uno de los efectos graves de la lesión cerebral traumática incluye el edema. Los estudios en animales muestran que el tratamiento con progesterona conduce a una disminución de los niveles de edema al aumentar la concentración de macrófagos y microglia enviados al tejido lesionado. [75] [79] Esto se observó en forma de escasez reducida de la barrera hematoencefálica en la recuperación secundaria en ratas tratadas con progesterona. Además, se observó que la progesterona tiene propiedades antioxidantes, reduciendo la concentración de radicales libres de oxígeno más rápido que sin ella. [76] También hay evidencia de que la adición de progesterona también puede ayudar a remielinizar los axones dañados debido a un trauma, restaurando parte de la conducción de la señal neural perdida. [76] Otra forma en que la progesterona ayuda en la regeneración incluye aumentar la circulación de células progenitoras endoteliales en el cerebro. [80] Esto ayuda a que crezca nueva vasculatura alrededor del tejido cicatricial, lo que ayuda a reparar el área de la lesión.

Adicción Editar

La progesterona mejora la función de los receptores de serotonina en el cerebro, por lo que un exceso o déficit de progesterona tiene el potencial de provocar problemas neuroquímicos importantes. Esto proporciona una explicación de por qué algunas personas recurren a sustancias que mejoran la actividad de la serotonina, como la nicotina, el alcohol y el cannabis, cuando sus niveles de progesterona caen por debajo de los niveles óptimos. [81]

  • Las diferencias sexuales en los niveles hormonales pueden inducir a las mujeres a responder de manera diferente a los hombres a la nicotina. Cuando las mujeres experimentan cambios cíclicos o diferentes fases de transición hormonal (menopausia, embarazo, adolescencia), hay cambios en sus niveles de progesterona. [82] Por lo tanto, las mujeres tienen una mayor vulnerabilidad biológica a los efectos reforzantes de la nicotina en comparación con los hombres y la progesterona puede usarse para contrarrestar esta mayor vulnerabilidad. Esta información apoya la idea de que la progesterona puede afectar el comportamiento. [81]
  • Al igual que la nicotina, la cocaína también aumenta la liberación de dopamina en el cerebro. El neurotransmisor está involucrado en el centro de recompensa y es uno de los principales neurotransmisores involucrados con el abuso y la dependencia de sustancias. En un estudio de consumidores de cocaína, se informó que la progesterona reducía el ansia y la sensación de ser estimulado por la cocaína. Por lo tanto, se sugirió la progesterona como un agente que disminuye el ansia de cocaína al reducir las propiedades dopaminérgicas de la droga. [83]

Sociedad Editar

En un estudio de la Universidad de Ámsterdam de 2012 con 120 mujeres, la fase lútea de las mujeres (niveles más altos de progesterona y niveles crecientes de estrógeno) se correlacionó con un nivel más bajo de comportamiento competitivo en escenarios de juegos de azar y concursos de matemáticas, mientras que su fase premenstrual (niveles muy decrecientes de progesterona y niveles decrecientes de estrógeno) se correlacionó con un mayor nivel de comportamiento competitivo. [84]

Otros efectos Editar

  • La progesterona también tiene un papel en la elasticidad de la piel y la fuerza ósea, en la respiración, en el tejido nervioso y en la sexualidad femenina, y la presencia de receptores de progesterona en ciertos músculos y tejido graso puede insinuar un papel en las proporciones sexualmente dimórficas de estos. [85] [vínculo infractor?]
  • Durante el embarazo, se dice que la progesterona disminuye la irritabilidad uterina. [86]
  • Durante el embarazo, la progesterona ayuda a suprimir las respuestas inmunitarias de la madre a los antígenos fetales, lo que evita el rechazo del feto. [86]
  • La progesterona aumenta los niveles del factor de crecimiento epidérmico 1 (EGF-1), un factor que se usa a menudo para inducir la proliferación y se usa para mantener cultivos de células madre. [87]
  • La progesterona aumenta la temperatura central (función termogénica) durante la ovulación. [88] [89]
  • La progesterona reduce los espasmos y relaja el músculo liso. Los bronquios se ensanchan y se regula el moco. (Las rocas fosfóricas están muy presentes en el tejido submucoso).
  • La progesterona actúa como un agente antiinflamatorio y regula la respuesta inmune.
  • La progesterona reduce la actividad de la vesícula biliar. [90]
  • La progesterona normaliza la coagulación sanguínea y el tono vascular, los niveles de zinc y cobre, los niveles de oxígeno del celo y el uso de las reservas de grasa para obtener energía.
  • La progesterona puede afectar la salud de las encías, aumentando el riesgo de gingivitis (inflamación de las encías). [91]
  • La progesterona parece prevenir el cáncer de endometrio (que afecta al revestimiento del útero) al regular los efectos del estrógeno.
  • La progesterona juega un papel importante en la señalización de la liberación de insulina y la función pancreática, y puede afectar la susceptibilidad a la diabetes o diabetes gestacional. [92] [93]

Biosíntesis Editar

En los mamíferos, la progesterona, como todas las demás hormonas esteroides, se sintetiza a partir de la pregnenolona, ​​que a su vez se deriva del colesterol.

El colesterol sufre una doble oxidación para producir 22R-hidroxicolesterol y luego 20α, 22R-dihidroxicolesterol. A continuación, este diol vecinal se oxida más con la pérdida de la cadena lateral que comienza en la posición C22 para producir pregnenolona. Esta reacción es catalizada por el citocromo P450scc.

La conversión de pregnenolona en progesterona se realiza en dos pasos. Primero, el grupo 3β-hidroxilo se oxida a un grupo ceto y segundo, el doble enlace se mueve a C4, desde C5 a través de una reacción de tautomerización ceto / enol. [95] Esta reacción es catalizada por 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa / δ 5-4 -isomerasa.

La progesterona, a su vez, es el precursor del mineralocorticoide aldosterona, y después de la conversión a 17α-hidroxiprogesterona, de cortisol y androstenediona. La androstenediona se puede convertir en testosterona, estrona y estradiol, destacando el papel fundamental de la progesterona en la síntesis de testosterona.

La pregnenolona y la progesterona también pueden ser sintetizadas por levaduras. [96]

Durante la fase lútea, los ovarios secretan aproximadamente 25 mg de progesterona por día en las mujeres, mientras que las glándulas suprarrenales producen alrededor de 1 mg de progesterona por día. [97]

Tasas de producción, tasas de secreción, tasas de eliminación y niveles en sangre de las principales hormonas sexuales Sexo Hormona sexual Reproductivo
fase Sangre
tasa de producción Gonadal
tasa de secreción Metabólico
tasa de aclaramiento Rango de referencia (niveles séricos)Unidades SI Unidades ajenas al SIHombres Androstenediona

Distribución Editar

La progesterona se une ampliamente a las proteínas plasmáticas, incluidas la albúmina (50 a 54%) y la transcortina (43 a 48%). [98] Tiene una afinidad similar por la albúmina en relación con el PR. [17]

Metabolismo Editar

El metabolismo de la progesterona es rápido y extenso y ocurre principalmente en el hígado, [99] [100] [101] aunque las enzimas que metabolizan la progesterona también se expresan ampliamente en el cerebro, la piel y otros tejidos extrahepáticos. [70] [102] La progesterona tiene una vida media de eliminación de sólo aproximadamente 5 minutos en circulación. [99] El metabolismo de la progesterona es complejo y puede formar hasta 35 metabolitos no conjugados diferentes cuando se ingiere por vía oral. [101] [103] La progesterona es muy susceptible a la reducción enzimática a través de reductasas e hidroxiesteroide deshidrogenasas debido a su doble enlace (entre las posiciones C4 y C5) y sus dos cetonas (en las posiciones C3 y C20). [101]

La principal vía metabólica de la progesterona es la reducción por 5α-reductasa [70] y 5β-reductasa en 5α-dihidroprogesterona y 5β-dihidroprogesterona dihidrogenadas, respectivamente. [100] [101] [104] [105] Esto es seguido por la reducción adicional de estos metabolitos vía 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa y 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa en alopregnanolona tetrahidrogenada, pregnanolona, ​​isopregnanolona y epipregnanolona. [106] [100] [101] [104] Posteriormente, la 20α-hidroxiesteroide deshidrogenasa y la 20β-hidroxiesteroide deshidrogenasa reducen estos metabolitos para formar los correspondientes pregnanodioles hexahidrogenados (ocho isómeros diferentes en total), [100] [105] que luego se conjugan por glucuronidación y / o sulfatación, liberado desde el hígado a la circulación y excretado por los riñones a la orina. [99] [101] El principal metabolito de la progesterona en la orina es el isómero 3α, 5β, 20α del glucurónido de pregnanediol, que se ha encontrado que constituye del 15 al 30% de una inyección de progesterona. [17] [107] Otros metabolitos de la progesterona formados por las enzimas en esta vía incluyen 3α-dihidroprogesterona, 3β-dihidroprogesterona, 20α-dihidroprogesterona y 20β-dihidroprogesterona, así como varios productos combinados de las enzimas además de los ya mencionados. [17] [101] [107] [108] La progesterona también puede hidroxilarse primero (ver más abajo) y luego reducirse. [101] La progesterona endógena se metaboliza aproximadamente 50% en 5α-dihidroprogesterona en el cuerpo lúteo, 35% en 3β-dihidroprogesterona en el hígado y 10% en 20α-dihidroprogesterona. [109]

Porciones relativamente pequeñas de progesterona se hidroxilan mediante 17α-hidroxilasa (CYP17A1) y 21-hidroxilasa (CYP21A2) en 17α-hidroxiprogesterona y 11-desoxicorticosterona (21-hidroxiprogesterona), respectivamente, [103] y los pregnanotrioles se forman secundariamente a 17α-hidroxiprogesterona. [110] [111] Cantidades incluso más pequeñas de progesterona también pueden hidroxilarse a través de la 11β-hidroxilasa (CYP11B1) y, en menor grado, mediante la aldosterona sintasa (CYP11B2) en 11β-hidroxiprogesterona. [112] [113] Además, la progesterona puede hidroxilarse en el hígado mediante otras enzimas del citocromo P450 que no son específicas de esteroides. [114] La 6β-hidroxilación, que es catalizada principalmente por CYP3A4, es la transformación principal y es responsable de aproximadamente el 70% del metabolismo de la progesterona mediado por el citocromo P450. [114] Otras rutas incluyen 6α-, 16α- y 16β-hidroxilación. [101] Sin embargo, el tratamiento de mujeres con ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4, tuvo efectos mínimos sobre los niveles de progesterona, produciendo solo un aumento leve y no significativo, y esto sugiere que las enzimas del citocromo P450 juegan solo una pequeña función en el metabolismo de la progesterona. [115]

Niveles Editar

En las mujeres, los niveles de progesterona son relativamente bajos durante la fase preovulatoria del ciclo menstrual, aumentan después de la ovulación y se elevan durante la fase lútea, como se muestra en el diagrama anterior. Los niveles de progesterona tienden a ser inferiores a 2 ng / ml antes de la ovulación y superiores a 5 ng / ml después de la ovulación. Si se produce un embarazo, se libera gonadotropina coriónica humana, lo que mantiene el cuerpo lúteo y le permite mantener los niveles de progesterona. Entre las 7 y 9 semanas, la placenta comienza a producir progesterona en lugar del cuerpo lúteo en un proceso llamado desplazamiento lúteo-placentario. [118]

Después del desplazamiento lúteo-placentario, los niveles de progesterona comienzan a aumentar más y pueden llegar a 100 a 200 ng / ml a término. Se ha argumentado si una disminución en los niveles de progesterona es fundamental para el inicio del trabajo de parto y puede ser específico de la especie. Después del parto de la placenta y durante la lactancia, los niveles de progesterona son muy bajos.

Los niveles de progesterona son bajos en niños y mujeres posmenopáusicas. [119] Los hombres adultos tienen niveles similares a los de las mujeres durante la fase folicular del ciclo menstrual.

Rangos Editar

Los resultados de los análisis de sangre siempre deben interpretarse utilizando los rangos de referencia proporcionados por el laboratorio que realizó los resultados. Los rangos de referencia de ejemplo se enumeran a continuación.

Tipo de persona Rango de referencia para análisis de sangre
Límite inferior Limite superior Unidad
Mujer - ciclo menstrual (vea el diagrama a continuación)
Mujer - posmenopáusica & lt0.2 [120] 1 [120] ng / mL
& lt0.6 [121] 3 [121] nmol / L
Mujer con anticonceptivos orales 0.34 [120] 0.92 [120] ng / mL
1.1 [121] 2.9 [121] nmol / L
Hombres ≥16 años 0.27 [120] 0.9 [120] ng / mL
0.86 [121] 2.9 [121] nmol / L
Mujer o hombre de 1 a 9 años 0.1 [120] 4.1 [120] o 4.5 [120] ng / mL
0.3 [121] 13 [121] nmol / L

Fuentes Editar

Animal Editar

La progesterona se produce en grandes cantidades en los ovarios (por el cuerpo lúteo) desde el inicio de la pubertad hasta la menopausia, y también es producida en cantidades más pequeñas por las glándulas suprarrenales después del inicio de la adrenarquia tanto en hombres como en mujeres. En menor medida, la progesterona se produce en el tejido nervioso, especialmente en el cerebro, y también en el tejido adiposo (grasa).

Durante el embarazo humano, los ovarios y la placenta producen progesterona en cantidades cada vez mayores. Al principio, la fuente es el cuerpo lúteo que ha sido "rescatado" por la presencia de gonadotropina coriónica humana (hCG) del concepto. Sin embargo, después de la octava semana, la producción de progesterona se traslada a la placenta. La placenta utiliza el colesterol materno como sustrato inicial y la mayor parte de la progesterona producida ingresa a la circulación materna, pero parte es captada por la circulación fetal y utilizada como sustrato para los corticosteroides fetales. A término, la placenta produce aproximadamente 250 mg de progesterona por día.

Una fuente animal adicional de progesterona son los productos lácteos. Después del consumo de productos lácteos, aumenta el nivel de progesterona biodisponible. [123]

Plantas Editar

En al menos una planta, Juglans regia, se ha detectado progesterona. [124] Además, los esteroides similares a la progesterona se encuentran en Dioscorea mexicana. Dioscorea mexicana es una planta que forma parte de la familia del ñame originaria de México. [125] Contiene un esteroide llamado diosgenina que se extrae de la planta y se convierte en progesterona. [126] La diosgenina y la progesterona también se encuentran en otros Dioscorea especies, así como en otras plantas que no están estrechamente relacionadas, como la alholva.

Otra planta que contiene sustancias fácilmente convertibles en progesterona es Dioscorea pseudojaponica nativo de Taiwán. La investigación ha demostrado que el ñame taiwanés contiene saponinas, esteroides que se pueden convertir en diosgenina y, por tanto, en progesterona. [127]

Muchos otros Dioscorea las especies de la familia del ñame contienen sustancias esteroides a partir de las cuales se puede producir progesterona. Entre los más notables se encuentran Dioscorea villosa y Dioscorea polygonoides. Un estudio mostró que el Dioscorea villosa contiene un 3,5% de diosgenina. [128] Dioscorea polygonoides se ha encontrado que contiene 2,64% de diosgenina, como se muestra mediante cromatografía de gases y espectrometría de masas. [129] Muchos de los Dioscorea las especies que se originan en la familia del ñame crecen en países que tienen climas tropicales y subtropicales. [130]

La progesterona se usa como medicamento. Se utiliza en combinación con estrógenos principalmente en la terapia hormonal para los síntomas de la menopausia y los niveles bajos de hormonas sexuales en las mujeres. [103] [131] También se usa en mujeres para apoyar el embarazo y la fertilidad y para tratar trastornos ginecológicos. [132] [133] [134] [135] Se ha demostrado que la progesterona previene el aborto espontáneo en mujeres con 1) sangrado vaginal al principio de su embarazo actual y 2) antecedentes de aborto espontáneo. [136] La progesterona se puede tomar por vía oral, a través de la vagina y por inyección en el músculo o la grasa, entre otras vías. [103]

La progesterona es un esteroide pregnano natural y también se conoce como pregn-4-eno-3,20-diona. [137] [138] Tiene un doble enlace (4-eno) entre las posiciones C4 y C5 y dos grupos cetona (3,20-diona), uno en la posición C3 y el otro en la posición C20. [137] [138]

Síntesis editar

Semisíntesis 1 Editar

Russell Marker desarrolló en 1940 una semisíntesis económica de progesterona a partir del esteroide vegetal diosgenina aislado de ñame para la compañía farmacéutica Parke-Davis. [139] Esta síntesis se conoce como degradación del marcador. También se han informado semisíntesis adicionales de progesterona a partir de una variedad de esteroides. For the example, cortisone can be simultaneously deoxygenated at the C-17 and C-21 position by treatment with iodotrimethylsilane in chloroform to produce 11-keto-progesterone (ketogestin), which in turn can be reduced at position-11 to yield progesterone. [140]

Semisynthesis 2 Edit

Progesterone can also be made from the stigmasterol found in soybean oil also. c.f. Percy Julian.

Total synthesis Edit

A total synthesis of progesterone was reported in 1971 by W.S. Johnson. [146] The synthesis begins with reacting the phosphonium salt 7 with phenyl lithium to produce the phosphonium ylide 8. The ylide 8 is reacted with an aldehyde to produce the alkene 9. The ketal protecting groups of 9 are hydrolyzed to produce the diketone 10, which in turn is cyclized to form the cyclopentenone 11. The ketone of 11 is reacted with methyl lithium to yield the tertiary alcohol 12, which in turn is treated with acid to produce the tertiary cation 13. The key step of the synthesis is the π-cation cyclization of 13 in which the B-, C-, and D-rings of the steroid are simultaneously formed to produce 14. This step resembles the cationic cyclization reaction used in the biosynthesis of steroids and hence is referred to as biomimetic. In the next step the enol orthoester is hydrolyzed to produce the ketone 15. The cyclopentene A-ring is then opened by oxidizing with ozone to produce 16. Finally, the diketone 17 undergoes an intramolecular aldol condensation by treating with aqueous potassium hydroxide to produce progesterone. [146]

The hormonal action of progesterone was discovered in 1929, following that of estrogen in 1923. [17] [147] [148] By 1931–1932, nearly pure crystalline material of high progestational activity had been isolated from the corpus luteum of animals, and by 1934, pure crystalline progesterone had been refined and obtained and the chemical structure of progesterone was determined. [17] [147] This was achieved by Adolf Butenandt at the Chemisches Institut of Technical University in Danzig, who extracted this new compound from several thousand liters of urine. [149]

Chemical synthesis of progesterone from stigmasterol and pregnanediol was accomplished later that year. [147] [150] Up to this point, progesterone, known generically as corpus luteum hormone, had been being referred to by several groups by different names, including corporin, lutein, luteosterone, and progestin. [17] [151] In 1935, at the time of the Second International Conference on the Standardization of Sex Hormones in London, England, a compromise was made between the groups and the name progesterone (progestational steroidal ketone) was created. [17] [152]

Veterinary use Edit

The use of progesterone in tests dog breeding to pinpoint ovulation is becoming more widely used. There are several tests available but the most reliable test is a blood test with blood drawn by a veterinarian and sent to a lab for processing. Results can usually be obtained with 24 to 72 hours. The rationale for using progesterone tests is that increased numbers begin in close proximity to preovulatory surge in gonadotrophins and continue through ovulation and estrus. When progesterone levels reach certain levels they can signal the stage of estrus the female is. Prediction of birth date of the pending litter can be very accurate if ovulation date is known. Puppies deliver with a day or two of 9 weeks gestation in most cases. It is not possible to determine pregnancy using progesterone tests once a breeding has taken place however. This is due to the fact that, in dogs, progestrone levels remain elevated throughout the estrus period. [153]


How a gene called HAND2 may impact the timing of labor

Crédito: CC0 Public Domain

A new study illuminates how a gene called HAND2 may have a hand in the timing of human labor.

"We don't know why humans go into labor. It's a basic aspect of human biology that we just don't know the answer to, and it's kind of embarrassing that we don't," says senior author Vincent Lynch, an evolutionary biologist at the University at Buffalo. "What happens in many other animals is that as gestation goes on, the level of progesterone keeps going up, and then a few hours before birth, progesterone levels drop to pre-pregnancy levels. Progesterone inhibits contractions, so once you lose it, the uterus starts contracting and the baby is born.

"But in humans, this isn't what happens—progesterone levels don't drop off. So we need to find another explanation for why labor begins."

The research was published on Feb. 1 in the journal eLife.

Lynch, Ph.D., assistant professor of biological sciences in the UB College of Arts and Sciences, led the study with first author Mirna Marinić, Ph.D., a postdoctoral researcher in the University of Chicago Department of Organismal Biology and Anatomy. Co-authors included Katelyn Mika and Sravanthi Chigurupati, both from the University of Chicago (Chigurupati is now at AbbVie).

The evolution of HAND2, placental mammals and pregnancy

Using new and existing datasets the team studied genes that were active in the uterine linings of different animals while pregnant or carrying eggs. Species researched included placental mammals (like humans and armadillos) and marsupials (like opossums and kangaroos), as well as egg-laying species like platypuses (an egg-laying mammal), birds, lizards and a frog.

A comparative analysis showed that the HAND2 gene evolved to be turned on in the uterine linings of placental mammals during pregnancy, but not in those of the other species studied.

"HAND2, which ancestrally plays a role in heart development, evolved to be turned on in the uterus during pregnancy, when things like maternal-fetal communication, maternal immune tolerance of the antigenically distinct fetus, and prolonged internal gestation are important," Lynch says. "Our research suggests that HAND2 may be involved in facilitating some of these processes."

HAND2 and questions about the timing of labor

In addition to tracing the evolutionary history of HAND2 in the context of pregnancy, scientists also investigated the changing levels of HAND2 during gestation.

The team concluded that in humans, the HAND2 gene becomes less active throughout pregnancy, reaching a low as labor nears. This is interesting because HAND2 has previously been shown to play a role in suppressing the activity of estrogen, a process that helps women stay pregnant.

The study also uncovered new details about the activity of HAND2 that suggest the gene may be involved in the timing of labor. As Lynch explains, "A region of the genome far, far away from HAND2 is associated with how long gestation lasts in humans, and we found that it acts as on/off switch for HAND2 in the uterus."

"Given the possibility that dynamic HAND2 expression over the course of pregnancy may be important in regulation of gestation length, it will be exciting to build upon our results further, especially in the context of researching preterm birth," Marinić says.


The Second Trimester Hormones

Relaxin

In the second trimester, you might begin to notice that your muscles and joints have started to have a little discomfort, especially around your pelvis. This is the work of pregnancy hormones called relaxin. It is produced by the ovary and placenta in preparation for labour. Relaxin relaxes the ligaments in the pelvis while softening and widening the cervix. Sometimes, the discomfort and pain most women feel during the second trimester won’t dissipate until after giving birth.

Melanocyte-Stimulating Hormone

This group of pregnancy hormones is prompted by the continuing increase of estrogen and progesterone levels. Melanocyte cells produce melanin, which is the pigment that gives your skin, hair and eyes their colour. In pregnancy, this can appear in several different forms:

  • Melasma (brown or greyish patches around the face)
  • Linea nigra (dark line that goes up your belly)
  • The darkening of your nipples
  • More pronounced moles and freckles

If you have any of these pregnancy side effects, they will usually resolve itself postpartum. Another bonus of melanocyte-stimulating pregnancy hormones is that they might cause your hair to grow much more quickly because of the same surge of estrogen.

Cortisol

Cortisol is a stress hormone, but that doesn’t necessarily mean that it’s a bad thing. In fact, these pregnancy hormones are necessary for the development of the fetus since they regulate your metabolism and control blood sugar levels. Symptoms related to cortisol include stretch marks, potential issues with blood pressure and additional redness in the face.

Human Placental Lactogen (HPL)

The final type of pregnancy hormones we’ll discuss is human placental lactogen (HPL). It is one of the main hormones thought to be associated with insulin resistance during pregnancy, or gestational diabetes. It is a hormone that is secreted from the placenta and helps the baby grow, but too much HPL can actually lead to the overgrowth of the baby.


Removal of Placenta

Do Estrogen Levels Return to Normal After Breastfeeding?

Estrogen combines with progesterone to facilitate development of the uterus and growth of the breast. Progesterone is thought to play a role in preventing the uterus from contracting, thereby preventing premature delivery. Immediately after delivery of a baby, the levels of these maternal hormones fall drastically.

Much of the progesterone formed during pregnancy is formed by the placenta. Removal of the placenta removes the source of progesterone, and levels begin to fall.

  • Estrogen combines with progesterone to facilitate development of the uterus and growth of the breast.
  • Removal of the placenta removes the source of progesterone, and levels begin to fall.

When Do Pregnant Women Receive Progesterone Therapy?

Women who are at risk for preterm birth or miscarriage may be candidates for progesterone therapy. The following are a few examples of circumstances under which a woman might be prescribed progesterone.

Progesterone Because of Past Preterm Birth

When physicians suspect that a mother may have preterm labor because she experienced preterm birth (birth of a single baby or twins) in the past, progesterone therapy is usually started around 16 – 20 weeks of pregnancy, continuing into the 36th week. For this type of progesterone treatment, progesterone 17-alpha-hydroxyprogesterone caproate (progesterone 17 P) is given to the mother every week by injecting it into a muscle. The dosage is typically 250 mg.

Some experts recommend using this therapy if the mother is pregnant with twins and had a premature birth in the past.

Progesterone Because of Short Cervix

Short cervix is a type of “incompetent” or “insufficient” cervix. An abnormally short cervix may open too early in pregnancy, and it is the biggest risk factor for premature birth. It is therefore recommended that todos pregnant women have their cervices measured between weeks 19 and 24 of pregnancy. If a pregnant woman has a history of premature birth, the physician should begin carefully monitoring her cervical length with ultrasounds every 2 weeks, from week 15 through week 24 – 26 of pregnancy. Risk factors for a short cervix include the following:

  • D & C procedures (surgeries that scrape the uterine lining)
  • Diagnosis of cervical incompetence in a previous pregnancy
  • Previous preterm premature rupture of membranes (PPROM)
  • A biopsy of the cervix used to remove pre-cancerous cells or for diagnostic purposes (cone biopsy/cervical conization)
  • Trauma from a previous childbirth during which the cervix was torn
  • Repeated or late-term abortion
  • Uterine abnormalities and anomalies
  • Exposure to the drug diethylstilbestrol (DES)

For women with short cervix, progesterone is usually given at the 18th week of pregnancy and continued through week 36. This type of progesterone therapy involves daily vaginal administration of natural progesterone. The progesterone may be in the following forms:

  • 100 – 200 mg in a vaginal suppository
  • 90 mg in a gel
  • 100 mg micronized progesterone in a tablet

Some experts recommend this therapy for mothers with a short cervix who are currently pregnant with twins.

Note: cervical cerclage surgery is another way of preventing preterm birth in women with a short cervix.

Progesterone Because of Past PPROM

Premature rupture of membranes (PROM) is a condition in which the amniotic sac and chorionic membranes rupture before labor begins. In other words, the “water breaks” before the baby is ready to be born. If this occurs prior to 37 weeks of pregnancy, it is considered preterm premature rupture of membranes (PPROM). Research has shown that progesterone is not effective in women who already have PPROM in the current pregnancy. However, women who have had previous PPROM appear to benefit from progesterone therapy in subsequent pregnancies.

Other Conditions

Advances in medicine may yield additional uses for progesterone in preventing preterm delivery. For example, some have suggested that progesterone therapy may be able to help women who have already had a bout of threatened premature labor in the current pregnancy (as opposed to had a premature delivery in a past pregnancy). However, whether this is actually effective remains unclear. Further research should help to elucidate this.

Visión general


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