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¿Cómo ocurre la captación de glucosa en los diversos tejidos del cuerpo?


Sé que el transportador GLUT4 permite la absorción de glucosa dependiente de la insulina en el músculo esquelético, el hígado y los adipocitos. También sé que los transportadores GLUT2 están presentes en el hígado y le permiten absorber glucosa en ausencia de insulina, y GLUT1 / GLUT3 permiten que la glucosa atraviese la barrera hematoencefálica y entre en las neuronas.

Sin embargo, en mi investigación no pude encontrar el mecanismo para la absorción de glucosa en los tejidos restantes del cuerpo (por ejemplo, tejido epitelial, tejido conectivo). ¿Existen otros tipos de transportadores de glucosa en estos tejidos? Seguramente estas otras células también necesitan glucosa para sobrevivir.


Hasta donde yo sé, todos los tejidos tienen transportadores de glucosa, pero hay muchos tipos diferentes con una distribución tisular variable. Una breve reseña en Biophysical Reviews (2016) de Navale y Paranjapei está disponible gratuitamente y proporciona un resumen con enlaces a artículos originales.

En resumen, hay dos tipos de transportadores de glucosa, los que implican el transporte simultáneo de sodio (SGLT) y los que operan por difusión facilitadora (GLUT). La revisión enumera seis SGLT y menciona trece GLUT, que pertenecen a tres clases estructurales diferentes.

Los tejidos mencionados específicamente en relación con uno o más de estos transportadores incluyen:

Para SGLT - células del intestino delgado, túbulo proximal de la nefrona, intestino, testículos, útero, pulmón, cerebro, tiroides, riñón, hígado, útero, páncreas.

Para GLUT - células beta pancreáticas, hígado, riñón, cerebro, corazón, músculo esquelético, tejido adiposo, intestino delgado, testículos, placenta.

Reproduzco a continuación una tabla del Capítulo 6, Insulina y azúcares, en Gerald Litwack Human Biochemistry (2018). El capítulo está disponible si pertenece a una institución con una suscripción a las publicaciones de Springer.


Transporte de glucosa

Introducción

El transporte de glucosa proporciona el combustible que la mayoría de las células de mamíferos necesitan para el metabolismo energético. La glucosa es un sustrato metabólico muy común que se utiliza como combustible y como molécula de señalización. El suministro de glucosa es especialmente importante para ciertas células, como las neuronas cerebrales, que tienen una alta tasa metabólica respaldada por un consumo obligado de glucosa como combustible en la mayoría de las circunstancias. El transporte de glucosa está regulado por una variedad de factores, incluidos los asociados con varios aspectos del estrés celular. Las proteínas transportadoras que realizan el transporte de glucosa están moduladas en su expresión, distribución celular, síntesis y semividas por factores relacionados con el estrés. Dichos factores incluyen hormonas del estrés, una variedad de estreses metabólicos, como la demanda de energía celular, venenos metabólicos, inflamación y señalización de quinasas relacionadas con el estrés, estrés del retículo endoplásmico (ER) y enfermedades crónicas. El efecto neto de tal regulación puede ser favorable y servir para asegurar la distribución apropiada de combustible de glucosa a los tejidos durante el estrés que la mayoría requiere de este combustible en particular. Sin embargo, algunas adaptaciones del transporte de glucosa promueven o empeoran enfermedades como el cáncer.


Una explicación de la captación activa en biología

El cuerpo humano está formado por células, matriz intercelular y fluidos corporales. La célula es la unidad funcional del cuerpo y rsquos y es la única parte que está verdaderamente viva. Un cuerpo humano contiene billones de células. Los diferentes tipos de tejido humano tienen diferentes tipos de células (hay más de 200 tipos), pero la célula es siempre básicamente la misma y está compuesta por una membrana externa, el citoplasma o materia viva celular interna y un núcleo. Los nutrientes, las proteínas y los minerales están en constante movimiento por todo el cuerpo y siempre viajan de un lado a otro desde el fluido externo, extracelular, hacia el interior de la célula y viceversa. Los procesos bioquímicos que permiten que el cuerpo funcione se producen en todo momento a medida que estas partículas entran y salen de la célula.

Existen algunos mecanismos diferentes por los cuales estos nutrientes y partículas viajan dentro y fuera de las células. Algunos de los mecanismos son pasivos. Estos incluyen difusión simple, difusión facilitada y ósmosis. La difusión es el movimiento pasivo de partículas (átomos, iones o moléculas) desde una región de alta concentración a una región de menor concentración. Un ejemplo de esto es el intercambio de gases para la respiración, en el que el oxígeno de la sangre va a las células de los tejidos y el dióxido de carbono proviene de las células de los tejidos y entra en la sangre. La difusión facilitada es el movimiento de moléculas en un gradiente de concentración, pasando a través de la membrana con la ayuda de una proteína transportadora específica. La ósmosis es un tipo de difusión en la que el agua viaja a través de una membrana semipermeable (una que solo puede permitir que la atraviesen algunos tipos de partículas) desde una solución más diluida a una solución más concentrada (por el gradiente de potencial hídrico). Un ejemplo de ósmosis es la absorción de agua por el estómago y el colon.

Sin embargo, algunos de los mecanismos por los cuales las sustancias entran y salen de las células requieren la entrada de energía y, por lo tanto, se denominan "quoactivos". El transporte activo es el bombeo de moléculas a través de la membrana celular, contra el gradiente de concentración. En otras palabras, suponga que hay más iones de sodio dentro de la célula que fuera de ella. En el transporte activo, la energía se utilizará para bombear aún más iones de sodio a través de la membrana y dentro de la célula, haciendo que la concentración de iones de sodio dentro de la célula sea aún mayor. Bombea contra el gradiente de concentración.

Hay dos tipos de transporte activo, que son el transporte activo primario y el transporte activo secundario. En el transporte activo primario, la energía química se utiliza para impulsar el proceso en forma de ATP o trifosfato de adenosina. El ATP es la moneda de energía del cuerpo y rsquos, que se fabrica en las mitocondrias de la célula y rsquos, un orgánulo dentro de la célula que utiliza los alimentos para producir energía. El transporte activo secundario funciona mediante el uso de un gradiente electroquímico. No usa ATP directamente, pero aprovecha un gradiente de concentración previamente existente.

Uno podría hacer la pregunta, ¿por qué es necesario el transporte activo para que el cuerpo funcione y dónde ocurre? Algunas de las células del cuerpo y rsquos, para funcionar correctamente, requieren altas concentraciones de ciertos nutrientes. Estas concentraciones no ocurren con la simple difusión, y es aquí donde entra en juego el transporte activo. Por ejemplo, las células epiteliales que recubren los intestinos necesitan llevar al cuerpo la glucosa que se ha puesto a disposición de la digestión y deben evitar el flujo inverso de glucosa del cuerpo a los intestinos. La glucosa se necesita en el torrente sanguíneo, no en el intestino. Si las células intestinales solo funcionaran por difusión, después de comer, la glucosa se difundiría desde la alta concentración en el intestino hasta la baja concentración en el torrente sanguíneo. Pero más tarde, una vez que la concentración en el torrente sanguíneo se volviera lo suficientemente alta, la glucosa comenzaría a difundirse nuevamente hacia el intestino. Esto reduciría peligrosamente el nivel de glucosa en sangre. El transporte activo, sin embargo, utiliza la entrada de energía del ATP para evitar que esto suceda y para mantener regulados los niveles de glucosa en sangre.

El transporte activo también juega un papel importante en muchos de los sistemas del cuerpo y rsquos, quizás más notablemente el sistema nervioso. Cuando una célula nerviosa, o neurona, está en reposo, se mantiene una diferencia de carga entre el interior y el exterior de la célula. Esta diferencia de carga se produce y mantiene mediante transporte activo mediante bombas de sodio-potasio. La diferencia de carga entre el interior y el exterior de la neurona se denomina potencial de membrana en reposo. A medida que los impulsos nerviosos perturban la membrana celular, se produce otro cambio en el voltaje relativo y se crea un potencial de acción, lo que hace que el impulso viaje a lo largo de la célula.

El transporte activo también ocurre en las células musculares, bombeando iones de calcio para crear la contracción muscular. El transporte activo también es importante en los riñones, donde se utiliza para intercambiar sustancias entre los túbulos y los capilares que rodean la nefrona o célula renal.

El orden y la complejidad del cuerpo humano y todos sus procesos fisiológicos es verdaderamente una de las mayores maravillas de la naturaleza. El transporte activo es solo una pequeña parte de esa enorme interacción. Sin embargo, no es exclusivo del cuerpo humano. También ocurre en otros organismos vivos. En las plantas, la absorción de minerales a través de las raíces de las plantas es una forma de transporte activo. De hecho, las células de todos los organismos vivos tienen características en común, y el transporte activo es solo una de las formas en que estas células pueden garantizar que el organismo reciba una nutrición adecuada y mantenga su equilibrio homeostático.


Molecular

La insulina es una hormona peptídica compuesta por 51 aminoácidos distribuidos entre dos cadenas peptídicas, las cadenas A y B de 21 y 30 residuos de aminoácidos, respectivamente. Los enlaces disulfuro de los residuos de cisteína conectan las 2 cadenas. La preproinsulina es la proteína precursora original de la insulina. Es un polipéptido monocatenario que consta de proinsulina y secuencia de péptido señal. Tras su translocación al retículo endoplásmico, la preproinsulina se escinde en su péptido señal, liberando proinsulina. & # X000a0 La proinsulina es una cadena única que contiene cadenas A y B de insulina & # x02019s de forma continua unidas a través de un segmento conocido como dominio C. . Los residuos dibásicos flanquean el dominio C en cada extremo. En el sitio de cada residuo dibásico, una enzima similar a la tripsina escinde la proinsulina. Esta escisión finalmente libera insulina junto con un péptido C. Hasta que se necesite metabólicamente, la insulina se almacena en vesículas secretoras reguladas por glucosa como hexámeros de insulina de zinc. [4]


Función / fisiología de SGLT y GLUT

Transportadores ligados a glucosa y sodio transportan simultáneamente (transporte en la misma dirección) glucosa junto con iones de sodio. Los SGLT no utilizan directamente ATP para transportar glucosa contra su gradiente de concentración, sino que deben depender del gradiente de concentración de sodio generado por la ATPasa de sodio y potasio como fuente de potencial químico. Los SGLT están presentes en las superficies luminales de las células que recubren el intestino delgado, donde absorben glucosa de fuentes dietéticas. También se encuentran en los túbulos renales donde facilitan la reabsorción de glucosa del filtrado glomerular. Se proporciona un resumen de los principales tipos de SGLT en la Tabla & # x200B Tabla1 1.

Tabla 1

Tipos y características principales de transportadores ligados a glucosa y sodio

Tipo SGLTLocalizaciónFunciónNaturaleza
SGLT1Membranas apicales de las células del intestino delgado.Absorción de glucosa del contenido intestinal.Alta afinidad
Células rectas (S3 células) del túbulo proximal de la nefronaReabsorción de glucosa restante del filtrado de orina.Alta afinidad, baja capacidad
SGLT2Túbulo contorneado proximal de nefrona (S1 y S2 células)Reabsorción de glucosa plasmática a granel del filtrado glomerularBaja afinidad, alta capacidad
SGLT3Intestino, testículos, útero, pulmón, cerebro, tiroidesFunciona como sensor de glucosa para controlar los niveles de glucosa en el intestino y el cerebro.- a
SGLT4Intestino, riñón, hígado, cerebro, pulmón, útero, páncreasAbsorción y / o reabsorción de manosa, 1,5-anhidro D -glucitol, fructosa y glucosaBaja afinidad
SGLT5Corteza renalTransporte de glucosa y galactosa- a
SGLT6Cerebro, riñón, intestinoEl sustrato preferido es D-chiro-inositolAlta afinidad por el mioinositol y baja afinidad por la glucosa.

SGLT, sodio y # x02013 transportado ligado a glucosa (transportador de glucosa dependiente de sodio)


Para mover la glucosa desde el tracto digestivo, donde se encuentra después de una comida, hacia las células del cuerpo, donde se utiliza, la glucosa tiene que atravesar varias membranas celulares. Dado que la glucosa es soluble en agua, mientras que las membranas celulares están hechas de material graso, la glucosa no puede moverse a través de las membranas celulares por sí sola. En cambio, explica la Dra. Lauralee Sherwood en su texto, "Fisiología humana", las moléculas transportadoras deben transportarlo dentro y fuera de las células. Sin embargo, la glucosa se disuelve fácilmente en el torrente sanguíneo.

La glucosa pasa primero al torrente sanguíneo al ser absorbida por el intestino. Transportadores celulares especializados llamados transportadores de hexosa dependientes de sodio transportan glucosa a través de las células que recubren el tracto intestinal, explican los Dres. Campbell y Farrell. Una vez que atraviesa el revestimiento intestinal, la glucosa se disuelve libremente en la sangre y viaja por el cuerpo. Los transportadores intestinales actúan rápidamente, de modo que la glucosa en sangre aumenta rápidamente después de una comida que contiene carbohidratos. La acción de bombeo del corazón luego distribuye la glucosa en sangre absorbida en los intestinos a todas las partes del cuerpo.


Destrucción de mitos: ¿El exceso de proteínas lo sacará de la cetosis?

Muchos han escuchado la idea errónea de que comer un exceso de proteínas en una dieta cetogénica lo “echará” de la cetosis. Este temor surge del hecho de que ciertos aminoácidos pueden usarse en la gluconeogénesis. La teoría dice que comer más proteína de la "requerida" significa que los aminoácidos adicionales se usarán para producir glucosa y conducirán a un pico de insulina, inhibiendo la producción de cetonas.

¿La respuesta corta al dilema de proteínas y GNG? No.

Incluso si está en cetosis, la gluconeogénesis sigue ocurriendo. No es como si se accionara algún interruptor donde GNG está "encendido" o "apagado". Además, nuestro cuerpo tiene formas de equilibrar y mediar la respuesta GNG para que la glucosa en sangre no aumente demasiado rápido.

Si es bastante sensible a la insulina, cualquier respuesta de la glucosa a una comida rica en proteínas se trata en consecuencia. La GNG también ocurre lentamente y es poco probable que experimente niveles altos de azúcar en sangre en respuesta a una sola comida rica en proteínas. Conn1936

Y GNG no ocurre porque puede, no es un proceso impulsado por la oferta. Más bien, el GNG ocurre solo cuando es necesario: está impulsado por la demanda.

Por ejemplo, cuando hay niveles altos de glucosa y ADP, se inhibe la GNG. A menos que necesite glucosa, no producirá más de lo necesario. Si está adaptado a la dieta cetogénica, su demanda se reduce drásticamente.

Por lo tanto, puede haber un momento para preocuparse más por las proteínas y el GNG, cuando inicialmente se esté adaptando a una dieta cetogénica y no haya construido la maquinaria metabólica necesaria para utilizar completamente la grasa y las cetonas como su principal fuente de combustible.

Sin embargo, los estudios han demostrado que, incluso en las condiciones gluconeogénicas "óptimas" (después de un ayuno nocturno), la ingestión de una comida rica en proteínas y sin carbohidratos no logró aumentar significativamente la GNG. Fromentin2014

Otro clavo en el ataúd de este mito es el hecho de que existen sustratos gluconeogénicos más preferidos que los aminoácidos.

Por ejemplo, el lactato se prefiere más fácilmente en comparación con los aminoácidos. Los estudios han demostrado que, en general, las fuentes de carbono de la degradación de las proteínas contribuyen muy poco a la producción de glucosa endógena después de una comida. Fromentin2014 En un estudio, alimentar a un grupo de humanos con cuatro huevos después de un ayuno nocturno condujo a la producción de 50 g de glucosa, de los cuales se demostró que solo cuatro se originan en los aminoácidos de la dieta que se acaban de consumir. Fromentin2014

Incluso si (o cuando) la gluconeogénesis aumenta ligeramente con una dieta baja en carbohidratos y alta en grasas, la glucosa en sangre disminuye o no se ve afectada.

Se ha comparado una dieta que contiene 30% de proteína y 70% de grasa con una que contiene una cantidad “moderada” de proteína (12%), y se demostró que mientras la GNG era más alta, las concentraciones de glucosa en sangre eran en realidad significativamente más bajas. Veldhorst2009 Además, el gasto energético aumentó en la dieta rica en proteínas y grasas, probablemente como resultado de la energía necesaria para la GNG y posiblemente un pequeño efecto térmico de la proteína adicional consumida.

Por lo tanto, una dieta cetogénica que contenga una ingesta moderada de proteínas no es nada que temer y probablemente tenga más beneficios que riesgos, especialmente si estás buscando desarrollar masa muscular magra. Sin embargo, la recomendación para la proteína en ceto es mantener la ingesta entre el 10% y el 15% de las calorías totales (o entre el 20% y el 25% en una dieta cetogénica más liberal), y el resto proviene de la grasa de la dieta.


Hipoglucemia pediátrica

Timothy F. Lang, Khalid Hussain, en Avances en química clínica, 2014

5.6 Hipoglucemia por interrupción del metabolismo intermedio

La homeostasis de la glucosa depende del metabolismo de metabolitos intermedios como los ácidos grasos no esterificados (NEFA), glicerol, acetoacetato y 3-hidroxibutirato (3OHB) [121]. Los triglicéridos adiposos se pueden movilizar para producir NEFA y glicerol que entran en la β-oxidación y la gluconeogénesis, respectivamente, con la posterior producción de acetoacetato y 3OHB. Algunas enfermedades metabólicas hereditarias pueden bloquear el metabolismo intermedio por acumulación de metabolitos inhibidores tóxicos. Por ejemplo, el éster de propionil-CoA, un producto del metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada (valina, leucina e isoleucina), inhibirá el metabolismo intermedio. Este compuesto se observa en la deficiencia primaria de propionil-CoA carboxilasa como en la aciduria propiónica o secundaria como aciduria metilmalónica. Los defectos en el metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada, como la enfermedad de la orina con jarabe de arce y la deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa, también afectan el metabolismo intermedio y los pacientes pueden presentar acidemia cetótica e hipoglucemia grave [122,123]. El metabolismo intermedio también puede verse afectado en la tirosinemia debido a insuficiencia hepática aguda.


Bioquímica. 5ª edición.

Los patrones metabólicos del cerebro, los músculos, el tejido adiposo, los riñones y el hígado son sorprendentemente diferentes. Consideremos en qué se diferencian estos órganos en el uso de combustibles para satisfacer sus necesidades energéticas:

Cerebro. La glucosa es prácticamente el único combustible para el cerebro humano, excepto durante una inanición prolongada. El cerebro carece de reservas de combustible y, por lo tanto, requiere un suministro continuo de glucosa. Consume alrededor de 120 g diarios, lo que corresponde a un aporte energético de unas 420 kcal (1760 kJ), lo que representa alrededor del 60% de la utilización de glucosa por todo el cuerpo en estado de reposo. Gran parte de la energía, según sugieren las estimaciones, del 60% al 70%, se utiliza para impulsar los mecanismos de transporte que mantienen el potencial de membrana de Na + -K + necesario para la transmisión de los impulsos nerviosos. El cerebro también debe sintetizar neurotransmisores y sus receptores para propagar los impulsos nerviosos. En general, el metabolismo de la glucosa permanece sin cambios durante la actividad mental, aunque se detectan aumentos locales cuando un sujeto realiza ciertas tareas.

La glucosa es transportada a las células cerebrales por el transportador de glucosa GLUT3. Este transportador tiene un valor bajo de KMETRO para la glucosa (1,6 mM), lo que significa que está saturada en la mayoría de las condiciones. Por lo tanto, el cerebro suele contar con un suministro constante de glucosa. Las mediciones de resonancia magnética nuclear de 13 C no invasivas han demostrado que la concentración de glucosa en el cerebro es de aproximadamente 1 mM cuando el nivel plasmático es de 4,7 mM (84,7 mg / dl), un valor normal. La glucólisis se ralentiza cuando el nivel de glucosa se acerca al KMETRO valor de la hexoquinasa

50 & # x003bcM), la enzima que atrapa la glucosa en la célula (Sección 16.1.1). Este punto de peligro se alcanza cuando el nivel de glucosa en plasma cae por debajo de aproximadamente 2,2 mM (39,6 mg / dl) y, por lo tanto, se acerca al KMETRO valor de GLUT3.

Los ácidos grasos no sirven como combustible para el cerebro, porque están unidos a la albúmina en el plasma y, por lo tanto, no atraviesan la barrera hematoencefálica. En hambre Los cuerpos cetónicos generados por el hígado reemplazan parcialmente a la glucosa como combustible para el cerebro..

Músculo. Los principales combustibles para los músculos son la glucosa, los ácidos grasos y los cuerpos cetónicos. El músculo se diferencia del cerebro por tener una gran reserva de glucógeno (1200 kcal o 5000 kJ). De hecho, alrededor de las tres cuartas partes de todo el glucógeno del cuerpo se almacena en el músculo (tabla 30.1). Este glucógeno se convierte fácilmente en glucosa 6-fosfato para su uso dentro de las células musculares. El músculo, como el cerebro, carece de glucosa 6-fosfatasa, por lo que no exporta glucosa. Bastante, el músculo retiene la glucosa, su combustible preferido para los estallidos de actividad.

Al contraerse activamente el músculo esquelético, la velocidad de glucólisis supera con creces la del ciclo del ácido cítrico y gran parte del piruvato formado se reduce a lactato, parte del cual fluye hacia el hígado, donde se convierte en glucosa (figura 30.12).

Estos intercambios, conocidos como ciclo de Cori (sección 16.4.2), trasladan parte de la carga metabólica del músculo al hígado. Además, se forma una gran cantidad de alanina en el músculo activo mediante la transaminación de piruvato. La alanina, como el lactato, puede convertirse en glucosa en el hígado. ¿Por qué el músculo libera alanina? El músculo puede absorber y transaminar aminoácidos de cadena ramificada, sin embargo, no puede formar urea. En consecuencia, el nitrógeno se libera a la sangre como alanina. El hígado absorbe la alanina, elimina el nitrógeno para su eliminación como urea y procesa el piruvato en glucosa o ácidos grasos. El patrón metabólico del músculo en reposo es bastante diferente. En el músculo en reposo, los ácidos grasos son el principal combustible, cubriendo el 85% de las necesidades energéticas..

A diferencia del músculo esquelético, el músculo cardíaco funciona casi exclusivamente aeróbicamente, como lo demuestra la densidad de las mitocondrias en el músculo cardíaco. Además, el corazón prácticamente no tiene reservas de glucógeno. Los ácidos grasos son la principal fuente de combustible del corazón, aunque los cuerpos cetónicos y el lactato pueden servir como combustible para el músculo cardíaco. De hecho, el músculo cardíaco consume acetoacetato con preferencia a la glucosa.

Tejido adiposo. Los triacilgliceroles almacenados en el tejido adiposo son una enorme reserva de combustible metabólico. (ver Tabla 30.1). En un hombre típico de 70 kg, los 15 kg de triacilgliceroles tienen un contenido energético de 135 000 kcal (565 000 kJ). El tejido adiposo está especializado en la esterificación de ácidos grasos y su liberación de triacilgliceroles. En los seres humanos, el hígado es el sitio principal de síntesis de ácidos grasos. Recuerde que estos ácidos grasos se esterifican en el hígado a fosfato de glicerol para formar triacilglicerol y se transportan al tejido adiposo en partículas de lipoproteínas, como las lipoproteínas de muy baja densidad (Sección 26.3.1). Los adipocitos no absorben los triacilgliceroles, sino que primero son hidrolizados por una lipoproteína lipasa extracelular para su absorción. Esta lipasa es estimulada por procesos iniciados por la insulina. Después de que los ácidos grasos ingresan a la célula, la tarea principal del tejido adiposo es activar estos ácidos grasos y transferir los derivados de CoA resultantes al glicerol en forma de glicerol 3-fosfato. Este intermedio esencial en la biosíntesis de lípidos proviene de la reducción del intermedio glucolítico dihidroxiacetona fosfato. Por lo tanto, las células adiposas necesitan glucosa para la síntesis de triacilgliceroles (Figura 30.13).

Los triacilgliceroles se hidrolizan a ácidos grasos y glicerol por las lipasas intracelulares. La liberación del primer ácido graso de un triacilglicerol, el paso limitante, es catalizada por una lipasa sensible a hormonas que se fosforila reversiblemente. La hormona epinefrina estimula la formación de AMP cíclico, el mensajero intracelular en la cascada amplificadora, que activa una proteína quinasa, un tema recurrente en la acción hormonal. Los triacilgliceroles en las células adiposas se hidrolizan y resintetizan continuamente. El glicerol derivado de su hidrólisis se exporta al hígado. La mayoría de los ácidos grasos formados por hidrólisis se reesterifican si el glicerol 3-fosfato es abundante. Por el contrario, se liberan al plasma si el glicerol 3-fosfato es escaso debido a la escasez de glucosa. Por lo tanto, el nivel de glucosa dentro de las células adiposas es un factor importante para determinar si los ácidos grasos se liberan en la sangre.

El riñón. El propósito principal del riñón es producir orina, que sirve como vehículo para excretar productos de desecho metabólicos y para mantener la osmolaridad de los fluidos corporales. El plasma sanguíneo se filtra casi 60 veces al día en los túbulos renales. La mayor parte del material filtrado de la sangre se reabsorbe, por lo que solo se producen de 1 a 2 litros de orina. Los materiales solubles en agua en el plasma, como la glucosa y el agua misma, se reabsorben para evitar pérdidas innecesarias. Los riñones requieren grandes cantidades de energía para lograr la reabsorción. Aunque constituyen solo el 0,5% de la masa corporal, los riñones consumen el 10% del oxígeno utilizado en la respiración celular. Gran parte de la glucosa que se reabsorbe es transportada a las células renales por el cotransportador de sodio-glucosa. Recuerde que este transportador es impulsado por el gradiente Na + -K +, que a su vez es mantenido por la Na + -K + ATPasa (Sección 13.4). Durante la inanición, el riñón se convierte en un sitio importante de gluconeogénesis y puede contribuir hasta con la mitad de la glucosa en sangre.

Hígado. Las actividades metabólicas del hígado son esenciales para proporcionar combustible al cerebro, los músculos y otros órganos periféricos. De hecho, el hígado, que puede representar del 2% al 4% del peso corporal, es el centro metabólico de un organismo (Figura 30.14). La mayoría de los compuestos absorbidos por el intestino pasan primero a través del hígado, que por lo tanto es capaz de regular el nivel de muchos metabolitos en la sangre.

Consideremos primero cómo el hígado metaboliza los carbohidratos. El hígado elimina dos tercios de la glucosa de la sangre y todos los monosacáridos restantes. Se deja algo de glucosa en la sangre para que la utilicen otros tejidos. La glucosa absorbida se convierte en glucosa 6-fosfato por la hexoquinasa y la glucocinasa específica del hígado. La glucosa 6-fosfato, como ya se dijo, tiene una variedad de destinos, aunque el hígado usa poco para satisfacer sus propias necesidades energéticas. Gran parte de la glucosa 6-fosfato se convierte en glucógeno. Hasta 400 kcal (1700 kJ) se pueden almacenar de esta forma en el hígado. El exceso de glucosa 6-fosfato se metaboliza a acetil CoA, que se utiliza para formar ácidos grasos, colesterol y sales biliares. La vía de las pentosas fosfato, otro medio para procesar la glucosa 6-fosfato, suministra el NADPH para estas biosíntesis reductoras. El hígado puede producir glucosa para su liberación a la sangre al descomponer su reserva de glucógeno y al llevar a cabo la gluconeogénesis. Los principales precursores de la gluconeogénesis son el lactato y la alanina del músculo, el glicerol del tejido adiposo y los aminoácidos glucogénicos de la dieta.

El hígado también juega un papel central en la regulación del metabolismo de los lípidos. Cuando los combustibles son abundantes, los ácidos grasos derivados de la dieta o sintetizados por el hígado son esterificados y secretados a la sangre en forma de lipoproteínas de muy baja densidad (ver Figura 30.15). Sin embargo, en estado de ayuno, el hígado convierte los ácidos grasos en cuerpos cetónicos. ¿Cómo se determina el destino de los ácidos grasos del hígado? La selección se realiza en función de si los ácidos grasos entran en la matriz mitocondrial. Recuerde que los ácidos grasos de cadena larga atraviesan la membrana mitocondrial interna solo si están esterificados a carnitina. La carnitina aciltransferasa I (también conocida como carnitina palmitoil transferasa I), que cataliza la formación de acil carnitina, es inhibida por malonil CoA, el intermedio comprometido en la síntesis de ácidos grasos (ver Figura 30.9). Por lo tanto, cuando la malonil CoA es abundante, se evita que los ácidos grasos de cadena larga entren en la matriz mitocondrial, el compartimento de oxidación y formación de cuerpos cetónicos. En cambio, los ácidos grasos se exportan al tejido adiposo para su incorporación a los triacilgliceroles.. Por el contrario, el nivel de malonil CoA es bajo cuando los combustibles escasean. En estas condiciones, los ácidos grasos liberados de los tejidos adiposos ingresan a la matriz mitocondrial para convertirse en cuerpos cetónicos.

El hígado también juega un papel esencial en el metabolismo de los aminoácidos de la dieta. El hígado absorbe la mayoría de los aminoácidos, dejando algunos en la sangre para los tejidos periféricos. El uso prioritario de los aminoácidos es para la síntesis de proteínas más que para el catabolismo. ¿Por qué medios se dirigen los aminoácidos a la síntesis de proteínas en lugar de utilizarlos como combustible? los KMETRO El valor de las aminoacil-tRNA sintetasas es menor que el de las enzimas que participan en el catabolismo de aminoácidos. Por tanto, los aminoácidos se utilizan para sintetizar los aminoacil-tRNA antes de que se catabolicen. Cuando se produce el catabolismo, el primer paso es la eliminación del nitrógeno, que posteriormente se transforma en urea. El hígado secreta de 20 a 30 g de urea al día. Los cetoácidos & # x003b1 se utilizan luego para la gluconeogénesis o la síntesis de ácidos grasos. Curiosamente, el hígado no puede eliminar el nitrógeno de los aminoácidos de cadena ramificada (leucina, isoleucina y valina). La transaminación tiene lugar en el músculo.

¿Cómo satisface el hígado sus propias necesidades energéticas? & # x003b1-Los cetoácidos derivados de la degradación de los aminoácidos son el propio combustible del hígado. De hecho, el papel principal de la glucólisis en el hígado es formar bloques de construcción para la biosíntesis. Además, el hígado no puede usar acetoacetato como combustible, porque tiene poca transferasa necesaria para la activación del acetoacetato a acetil CoA. Así, el hígado evita los combustibles que exporta a los músculos y al cerebro.


La absorción de glucosa

Método de la absorción de glucosa difiere en todos los tejidos dependiendo de dos factores: las necesidades metabólicas del tejido y la disponibilidad de glucosa. Las dos formas en que puede tener lugar la captación de glucosa son la difusión facilitada (un proceso pasivo) y el transporte activo secundario (un proceso activo que sobre el gradiente iónico que se establece a través de la hidrólisis del ATP, conocido como transporte activo primario). El transporte activo es el movimiento de iones o moléculas que van en contra del gradiente de concentración.

Hay más de 10 tipos diferentes de transportadores de glucosa, sin embargo, los más importantes para el estudio son GLUT1-4.

GLUT1 y GLUT3 se encuentran en la membrana plasmática de las células de todo el cuerpo, ya que son responsables de mantener una tasa basal de captación de glucosa. El nivel de glucosa en sangre basal es de aproximadamente 5 mM (5 milimolar). El valor de Km (un indicador de la afinidad de la proteína transportadora por las moléculas de glucosa, un valor de Km bajo sugiere una alta afinidad) de las proteínas GLUT1 y GLUT3 es 1 mM, por lo tanto, GLUT1 y GLUT3 tienen una alta afinidad por la glucosa y la captación del torrente sanguíneo es constante. .

GLUT2, por el contrario, tiene un valor de Km alto (15-20 mM) y, por lo tanto, una afinidad baja por la glucosa. Se encuentran en las membranas plasmáticas de los hepatocitos y las células beta pancreáticas (en ratones, pero GLUT1 en células beta humanas, ver Referencia 1). El alto Km de GLUT2 permite que la tasa de detección de glucosa de entrada de glucosa sea proporcional a los niveles de glucosa en sangre.

Los transportadores GLUT4 son sensibles a la insulina y se encuentran en el tejido muscular y adiposo. Como el músculo es un sitio de almacenamiento principal para la glucosa y el tejido adiposo para los triglicéridos (en el cual la glucosa se puede convertir para su almacenamiento), GLUT4 es importante en la captación posprandial del exceso de glucosa del torrente sanguíneo. Además, varios artículos recientes muestran que GLUT 4 también está presente en el cerebro. El fármaco metformina fosforila GLUT4, lo que aumenta su sensibilidad a la insulina.

Durante el ayuno, algunos transportadores GLUT4 se expresarán en la superficie de la célula. Sin embargo, la mayoría se encontrará en vesículas citoplasmáticas dentro de la célula. Después de una comida y en la unión de la insulina (liberada de los islotes de Langerhans) a los receptores en la superficie celular, comienza una cascada de señalización activando la actividad de la fosfatidilinositolquinasa que culmina en el movimiento de las vesículas citoplasmáticas hacia la membrana de la superficie celular. Upon reaching the plasmalemma, the vesicles fuse with the membrane, increasing the number of GLUT4 transporters expressed at the cell surface, and hence increasing glucose uptake.

Facilitated diffusion can occur between the bloodstream and cells as the concentration gradient between the extracellular and intracellular environments is such that no ATP hydrolysis is required.

However, in the kidney, glucose is reabsorbed from the filtrate in the tubule lumen, where it is at a relatively low concentration, passes through the simple cuboidal epithelia lining the kidney tubule, and into the bloodstream where glucose is at a comparatively high concentration. Therefore, the concentration gradient of glucose opposes its reabsorption, and energy is required for its transport.

The secondary active transport of glucose in the kidney is Na + linked therefore an Na + gradient must be established. This is achieved through the action of the Na + /K + pump, the energy for which is provided through the hydrolysis of ATP. Three Na + ions are extruded from the cell in exchange for two K + ions entering through the intramembrane enzyme Na+/K+-ATPase this leaves a relative deficiency of Na + in the intracellular compartment. Na + ions diffuse down their concentration gradient into the columnar epithelia, co-transporting glucose. Once inside the epithelial cells, glucose reenters the bloodstream through facilitated diffusion through GLUT2 transporters.

Hence reabsorption of glucose is dependent upon the existing sodium gradient which is generated through the active functioning of the NaKATPase. As the cotransport of glucose with sodium from the lumen does not directly require ATP hydrolysis but depends upon the action of the ATPase, this is described as secondary active transport.

There are two types of secondary active transporter found within the kidney tubule close to the glomerulus, where glucose levels are high, SGLT2 has a low affinity yet high capacity for glucose transport. Close to the loop of Henle and in the distal convoluted tubule of the nephron where much glucose has been reabsorbed into the bloodstream, SGLT1 transporters are found. These have a high affinity for glucose and a low capacity. Functioning in conjunction, these two secondary active transporters ensure that only negligible amounts of glucose are wasted through excretion in the urine.

1. De Vos, A., H. Heimberg, et al. (1995). "Human and rat beta cells differ in glucose transporter but not in glucokinase gene expression." The Journal of Clinical Investigation 96(5): 2489-2495.


Understanding the Kidneys' Role in Blood Glucose Regulation

While not traditionally discussed, the kidneys’ contributions to maintaining glucose homeostasis are significant and include such functions as release of glucose into the circulation via gluconeogenesis, uptake of glucose from the circulation to satisfy their energy needs, and reabsorption of glucose at the level of the proximal tubule. Renal release of glucose into the circulation is the result of glycogenolysis and gluconeogenesis, respectively involving the breaking down and formation of glucose-6-phosphate from precursors (eg, lactate, glycerol, amino acids). With regard to renal reabsorption of glucose, the kidneys normally retrieve as much glucose as possible, rendering the urine virtually glucose free. The glomeruli filter from plasma approximately 180 grams of -glucose per day, all of which is reabsorbed through glucose transporter proteins that are present in cell membranes within the proximal tubules. If the capacity of these transporters is exceeded, glucose appears in the urine. The process of renal glucose reabsorption is mediated by active (sodium-coupled glucose cotransporters) and passive (glucose transporters) transporters. In hyperglycemia, the kidneys may play an exacerbating role by reabsorbing excess glucose, ultimately contributing to chronic hyperglycemia, which in turn contributes to chronic glycemic burden and the risk of microvascular consequences. This article provides an extensive review of the kidneys’ role in normal human physiology, the mechanisms by which they contribute to glucose regulation, and the potential impact of glucose imbalance on the kidneys.

(Am J Manag Care. 201218:S11-S16)Published studies over the last 60 years have provided considerable evidence regarding the ability of the kidneys to make and release glucose under various physiologic conditions. Yet traditionally, the kidneys have not been considered an important source of glucose (except during acidosis or after prolonged fasting), with most clinical discussions on glucose dysregulation centering on the intestine, pancreas, liver, adipose tissue, and muscle. 1-3 More recently, however, the full significance of the kidneys’ contribution to glucose homeostasis, under both physiologic and pathologic conditions, has become well recognized, and is thought to involve functions well beyond glucose uptake and release. Besides the liver, the kidney is the only organ capable of generating sufficient glucose (gluconeogenesis) to release into the circulation, and it is also responsible for filtration and subsequent reabsorption or excretion of glucose. 2-4 These findings have provided considerable insight into the myriad of pathophysiologic mechanisms involved in the development of hyperglycemia and type 2 diabetes mellitus (T2DM). 5,6 This article provides a review of the kidneys’ role in normal human physiology, the mechanisms by which they contribute to glucose regulation, and the potential impact of glucose imbalance on the kidneys.

Overview of Renal Physiology

The kidneys are essentially designed to filter large quantities of plasma, reabsorb substances that the body must conserve, and secrete substances that must be eliminated. These basic functions are critical to regulation of fluid and electrolyte balance, body fluid osmolality, acid-based balance, excretion of metabolic waste and foreign chemicals, arterial pressure, hormone secretion, and, most relevant to this discussion, glucose balance. 7,8 The 2 kidneys produce a total of approximately 120 mL/min of ultrafiltrate, yet only 1 mL/min of urine is produced. The basic urine-forming unit of the kidney is the nephron, which serves to filter water and small solutes from plasma and reabsorb electrolytes, amino acids, glucose, and protein. The nephron, of which there are approximately 1 million in each kidney, consists of a filtering apparatus (the glomerulus) that is connected to a long tubular portion that reabsorbs and conditions the glomerular ultrafiltrate. Fluid filtered from the glomerular capillaries flows into the tubular portion, which is made up of a proximal tubule, the Loop of Henle, and the distal tubule, all of which assist in reabsorbing essential substances and converting filtered fluid into urine. 7

Evaluation of renal function is an important part of care, and with that, creatinine clearance (CrCl) or glomerular filtration rate (GFR), most frequently estimated (eGFR), are considered most useful in determining the degree of renal insufficiency and the stage of chronic kidney disease in accordance with the National Kidney Foundation classification system. Since alterations in all renal functions (ie, filtration, secretion, reabsorption, endocrine and metabolic function) have been associated primarily with GFR, this quantitative index may be used to measure any functional changes that result from kidney-related disease progression, therapeutic intervention, or toxic insult. 9

Mechanisms of Glucose Homeostasis in the Kidneys

As described in greater detail in the first article in this supplement, maintenance of glucose homeostasis is crucial in preventing pathological consequences that may result from hyperglycemia or hypoglycemia. Chronically uncontrolled hyperglycemia leads to a higher risk of macrovascular and microvascular complications, such as cardiovascular disease, nephropathy, neuropathy, and retinopathy. 10 Hypoglycemia, on the other hand, may lead to a myriad of central nervous system complications (eg, confusion, behavioral changes, seizures, loss of consciousness, and even death), since the brain is the body’s largest consumer of glucose in the fasting or “postabsorptive” state. 10,11 Maintenance of glucose homeostasis involves several complementary physiologic processes, including glucose absorption (in the gastrointestinal tract), glycogenolysis (in the liver), glucose reabsorption (in the kidneys), gluconeogenesis (in the liver and kidneys), and glucose excretion (in the kidneys). 10,12

As alluded to previously, the kidneys are capable of synthesizing and secreting many important hormones (eg, renin, prostaglandins, kinins, erythropoietin) and are involved in a wide variety of metabolic processes such as activation of vitamin D3, gluconeogenesis, and metabolism of numerous endogenous compounds (eg, insulin, steroids). 9 With respect to renal involvement in glucose homeostasis, the primary mechanisms include release of glucose into the circulation via gluconeogenesis, uptake of glucose from the circulation to satisfy the kidneys’ energy needs, and reabsorption of glucose at the level of the proximal tubule. 13

Glycogenolysis and Gluconeogenesis

Renal release of glucose into the circulation is the result of glycogenolysis and gluconeogenesis. Glycogenolysis involves the breakdown of glycogen to glucose-6-phosphate from precursors (eg, lactate, glycerol, amino acids) and its subsequent hydrolysis (via glucose-6-phosphatase) to free glucose. Conversely, gluconeogenesis involves formation of glucose-6-phosphate from those same precursors and subsequent conversion to free glucose. Interestingly, the liver and skeletal muscles contain most of the body’s glycogen stores, but only the liver contains glucose-6-phosphatase. As such, the breakdown of hepatic glycogen leads to release of glucose, whereas the breakdown of muscle glycogen leads to release of lactate. Lactate (generated via glycolysis of glucose by blood cells, the renal medulla, and other tissues) may be absorbed by organs and reformed into glucose. 2

With regard to glucose utilization, the kidney may be perceived as 2 separate organs, with glucose utilization occurring predominantly in the renal medulla and glucose release limited to the renal cortex. These activities are separated as a result of differences in the distribution of various enzymes along the nephron. To this point, cells in the renal medulla (which, like the brain, are obligate users of glucose) have significant glucose-phosphorylating and glycolytic enzyme activity, and can therefore phosphorylate and accumulate glycogen. However, since these cells lack glucose-6-phosphatase and other gluconeogenic enzymes, they cannot release free glucose into the circulation. On the other hand, renal cortex cells do possess gluconeogenic enzymes (including glucose-6-phosphatase), and therefore can make and release glucose into the circulation. But because these cells have little phosphorylating capacity, they cannot synthesize glycogen. 2

The magnitude of renal glucose release in humans is somewhat unclear, with inconclusive evidence regarding the contribution of the kidneys to total body gluconeogenesis. 4 One analysis of 10 published studies concluded that the renal contribution to total body glucose release in the postabsorptive state is approximately 20%. Based on the assumption that gluconeogenesis accounts for approximately half of all circulatory glucose release during the fasting state, renal gluconeogenesis is projected, although not conclusively proven, to potentially be responsible for approximately 40% of all gluconeogenesis. 2 Taking into consideration the potential contribution of renal gluconeogenesis, the kidneys appear to play a substantial role in overall glucose release in normal as well as pathophysiologic states (eg, hepatic insufficiency, counterregulation of hypoglycemia). To this point, evidence suggests that in patients with T2DM, renal glucose release is increased in both the postprandial and postabsorptive states, implicating the kidneys’ contribution to the hyperglycemia that characterizes this condition. 4 In one study, a 3-fold increase in renal glucose release was observed in patients with diabetes versus those without. 14 In contrast, hepatic glucose release increased by only 30% in the diabetic state. Potential mechanisms involved in excessive renal glucose release in T2DM include fasting gluconeogenesis, decreased postprandial insulin release, insulin resistance (known to suppress renal/hepatic insulin release), increased free fatty acid (FFA) concentrations (FFAs stimulate gluconeogenesis), greater availability of gluconeogenic precursors, and increased glycogenolysis. 3 Again, it is clear that there is a renal contribution to glucose output in the body, but the actual contribution in individual patients with T2DM is still controversial.

Glucose Reabsorption

In addition to their important role in gluconeogenesis, the kidneys contribute to glucose homeostasis by filtering and reabsorbing glucose. Under normal conditions, the kidneys retrieve as much glucose as possible, rendering the urine virtually glucose free. The glomeruli filter from plasma approximately 180 grams of -glucose per day, all of which is reabsorbed through glucose transporter proteins that are present in cell membranes within the proximal tubules. 4 If the capacity of these transporters is exceeded, glucose appears in the urine. This maximum capacity, known as the tubular maximum for glucose (TmG), ranges from 260 to 350 mg/min/1.73 m 2 in healthy adults and children, and corresponds to a plasma glucose level of approximately 200 mg/dL. 4 Once the TmG (the threshold) is reached and transporters are unable to reabsorb all the glucose (as in T2DM), glucosuria ocurrs. 7,15 The correlation between the degree of hyperglycemia and degree of glucosuria becomes linear when blood glucose concentrations have increased beyond a threshold. 4 It should be noted that slight differences between individual nephrons and the imprecise nature of biological systems may alter this linear concentration/reabsorption curve, as indicated by a splay from the theoretical as the TmG is approached. 4 As such, glucosuria may potentially develop before the expected TmG is reached. Glucosuria may also occur at lower plasma glucose concentrations in certain conditions of hyperfiltration (eg, pregnancy), but as a consequence of hyperfiltration rather than significant hyperglycemia. 12

Renal Glucose Transporters

The transport of glucose (a polar compound with positive and negative charged areas, making it soluble in water) into and across cells is dependent on specialized carrier proteins in 2 gene families: the facilitated glucose transporters (GLUTs) and the sodium-coupled glucose cotransporters (SGLTs). These transporters control glucose transport and reabsorption in several tissue types, including the proximal renal tubule, small intestine, blood-brain barrier, and peripheral tissues (Table). 13,16 GLUTs are involved in the passive transport of glucose across cell membranes, facilitating its downhill movement as it equilibrates across a membrane. SGLTs, on the other hand, mediate active transport of glucose against a concentration gradient by means of cotransport with sodium. Of the various SGLT proteins expressed in the kidneys, SGLT2 is considered most important based on animal studies, it is responsible for reabsorbing 90% of the glucose filtered at the glomerulus. 4 SGLT1 contributes to the other 10% of glucose reabsorbed in the proximal tubule. This predominant role of SGLT2 in renal reabsorption of glucose raises the prospect of therapeutically blocking this protein in patients with diabetes. Of the various GLUT proteins expressed in the kidneys, GLUT2 is the major transporter, releasing into circulation the glucose reabsorbed by SGLTs in the proximal tubular cells (Figura). 4,17

In examining disorders involving renal glucose transport, gene mutations within SGLTs lead to inherited disorders of renal glucosuria, including familial (primary) renal glucosuria (FRG) and glucose-galactose malabsorption (GGM). FRG, an autosomal recessive or autosomal dominant disorder resulting from several different SGLT2 mutations, is characterized by persistent glucosuria in the absence of hyperglycemia or general renal tubular dysfunction. Because the majority of patients with FRG have no clinical manifestations, FRG is commonly described as a “nondisease” and is synonymous with the condition known as benign glucosuria. Even the most severe form of FRG (type O), where nonfunctioning mutations within the SGLT2 gene result in a complete absence of renal tubular glucose reabsorption, is associated with a favorable prognosis. Because FRG is generally asymptomatic, affected individuals are identified through routine urinalysis. 4

GGM, a more serious autosomal recessive disease caused by mutation of the SGLT1 transporter, is characterized by intestinal symptoms that manifest within the first few days of life and result from failure to absorb glucose and galactose from the intestinal tract. The resultant severe diarrhea and dehydration may be fatal if a glucose- and galactose-free diet is not initiated. In some patients with GGM, glucosuria is present but typically mild, while in others, no evidence of abnormal urinary glucose excretion exists, affirming the minor role of SGLT1 in renal glucose reabsorption of glucose. 4

Gene mutations involving GLUTs are associated with more severe consequences, as these transporters are more widespread throughout the major organ systems. Compared with SGLT2 and SGLT1, which are present mostly in the renal system, GLUT2 is a widely distributed facilitative glucose transporter that has a key role in glucose homeostasis through its involvement in intestinal glucose uptake, renal reabsorption of glucose, glucosensing in the pancreas, and hepatic uptake and release of glucose. 4 Mutations of the gene encoding this protein result in Fanconi-Bickel syndrome, a rare autosomal recessive glycogen storage disease that encompasses a multitude of complications (glucose and galactose intolerance, postprandial hyperglycemia, fasting hypoglycemia, tubular nephropathy, hepatomegaly, renomegaly, rickets, and stunted growth). Because GLUT2 is involved in the tubular reabsorption of glucose, glucosuria is a feature of the nephropathy. 4

Impact of Hyperglycemia on the Kidneys

While renal glucose reabsorption is a glucose-conserving mechanism in normal physiologic states, it is known to contribute to hyperglycemia in conditions such as T2DM. 15 Renal glucose reabsorption tends to increase with plasma glucose levels, up to plasma concentrations of 180 mg/dL to 200 mg/dL. 7 Among patients with diabetes, an excess of approximately 13 grams of glucose is taken up from the systemic circulation, of which 85% is attributed to increased renal glucose uptake. 3 Evidence suggesting a higher TmG in patients with diabetes compared with healthy controls attests to the increased state of renal glucose reabsorption seen in chronic hyperglycemia, which in turn can increase the risk of microvascular complications. 13,18 Over time, the glomeruli become damaged and are unable to filter blood efficiently and glomerular membranes leak protein (more than 50% of the protein is albumin) into the urine. 19 In patients with diabetes, the kidneys may be particularly susceptible to the effects of hyperglycemia, as many kidney cells are unable to sufficiently decrease glucose transport rates to prevent intracellular hyperglycemia in states of increased glucose concentration. 19

Diabetic Nephropathy

Diabetes has become the most common single cause of endstage renal disease (ESRD) in the United States and Europe this is most likely due to several evolving factors, including an increased prevalence of T2DM, longer life spans among patients with diabetes, and better formal recognition of renal insufficiency. 20 Based on the most current (2008) US statistics from the American Diabetes Association, diabetes accounted for more than 40% of new cases of kidney failure, with 48,374 patients with diabetes beginning treatment for ESRD, and 202,290 people with diabetes-related ESRD on chronic dialysis or undergoing a kidney transplant. 20 Compared with patients with type 1 diabetes mellitus, a considerably smaller fraction of those with T2DM progress to ESRD, but due to the much higher prevalence of T2DM, these individuals constitute over half of those with diabetes on dialysis. Considerable racial/ethnic variability exists in this regard, with Native Americans, Hispanics (especially Mexican Americans), and African Americans at much greater risk of developing ESRD than non-Hispanic whites with T2DM. 20

Dialysis is a very expensive therapy, costing more than $50,000 per patient per year. Total medical spending for the approximately 400,000 patients with ESRD (representing those with and without diabetes) was $22.8 billion in 2001, an almost 3-fold increase over the 1991 to 2001 decade. ESRD spending represents 6.4% of the total Medicare budget, a 33% increase from 4.8% in 1991. The epidemic growth in ESRD cases has led to skyrocketing utilization of healthcare resources. 21

The earliest clinical evidence of nephropathy is the appearance of low, but abnormal, levels (≥30 mg/day or 20 μg/min) of albumin in the urine (referred to as microalbuminuria). 20 Although the course for each patient with T2DM is different, once albumin is detected in the urine, the chance of progression to more persistent albuminuria, progressive decline in GFR, raised arterial blood pressure, and increased cardiovascular morbidity and mortality is increased. Since undetected T2DM may be present for many years, a higher proportion of individuals with T2DM (vs type 1 diabetes mellitus) have microalbuminuria and overt nephropathy shortly after diagnosis. Without specific interventions, 20% to 40% of patients with T2DM and microalbuminuria progress to overt nephropathy however, within 20 years of onset of overt nephropathy, only 20% will have progressed to ESRD. 20 This may be attributable to the greater risk of dying from associated coronary artery disease than progressing to ESRD among the older diabetic population. As interventions for coronary artery disease continue to improve, however, more patients with T2DM may survive long enough to develop renal failure. 20

Increasing evidence demonstrates that the onset and course of diabetic nephropathy may be significantly altered by several interventions (eg, tight glucose control, use of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers), all of which have their greatest impact if instituted early. As such, annual screening for microalbuminuria is critical since it leads to early identification of nephropathy. Well-known data from the Diabetes Control and Complications Trial and the United Kingdom Prospective Diabetes Study established that intensive glycemic control may significantly reduce the risk of developing microalbuminuria and overt nephropathy. 20 Recent research (eg, the Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation [ADVANCE] trial) offers more perspective on the effects of tight glucose control and reduction of nephropathy. 22 ADVANCE evaluated progression to major macrovascular events (death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke) and major microvascular events (new or worsening nephropathy or retinopathy) in 11,140 patients with T2DM randomly assigned to undergo standard or intensive glucose control (glycated hemoglobin level ≤6.5%). After a median of 5 years, intensive glucose control produced a 10% relative reduction in the combined outcome of major macrovascular and microvascular events, primarily as a result of a 21% relative reduction in the risk of developing new or worsening nephropathy. The intensive glucose control group was also associated with a 9% reduction in new onset microalbuminuria, but a higher incidence of severe hypoglycemia (2.7% vs 1.5% in the standard control group). The observed reduction in nephropathy is important, since indices of renal impairment are strongly associated with future risk of major vascular events, ESRD, and death in patients with diabetes.

The regulation of glucose production, uptake, reabsorption, and elimination is handled by several organs, most notably (historically) the pancreas and liver. While not traditionally discussed, the kidneys’ contributions to maintaining glucose homeostasis are multifaceted and include such functions as gluconeogenesis and glucose reabsorption, the latter being mediated by active (SGLT) and passive (GLUT) transporters. Under normal circumstances, glucose filtered by glomeruli is completely reabsorbed, but in conditions of hyperglycemia or reduced resorptive capacity, glucosuria may occur. In hyperglycemia, the kidneys may play an exacerbating role by reabsorbing excess glucose, ultimately contributing to chronic hyperglycemia, and subsequently to pancreatic β-cell failure, insulin resistance, and decreased glucose uptake. Hyperglycemia in turn detrimentally affects the kidneys by damaging glomeruli, ultimately causing microalbuminuria and nephropathy. Knowledge of the kidneys’ role in glucose homeostasis and the effect of glucose dysregulation on the kidneys is critical to optimal management of T2DM and prevention of associated renal complications.Author affiliations:Department of Medicine, Division of Diabetes, University of Texas Health Science Center at San Antonio and Texas Diabetes Institute, San Antonio, TX.

Funding source:This activity is supported by an educational grant from Bristol-Myers Squibb and AstraZeneca LP.

Author disclosure:Dr Triplitt reports being a consultant or a member of the advisory board for Roche and Takeda Pharmaceuticals. He also reports being a member of the speakers’ bureau for Amylin, Eli Lilly, and Pfizer.

Información de autoría:Concept and design drafting of the manuscript and critical revision of the manuscript for important intellectual content.


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